僅表現(xiàn)聲帶麻痹的MuSK抗體陽性重癥肌無力一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊夢(mèng)婷 姜夢(mèng)迪 趙凌云 殷劍 侯世芳 張華

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是累及神經(jīng)肌肉接頭的獲得性自身免疫疾病,臨床表現(xiàn)為局部或全身特定骨骼肌的病態(tài)易疲勞和波動(dòng)性肌無力[1]。其發(fā)病多由骨骼肌乙酰膽堿受體(AChR)抗體引起,其他非AChR成分如肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle skeletal receptor tyrosine kinase,MuSK)也可作為免疫攻擊的目標(biāo)引起MG[2]?？筂uSK抗體陽性MG多為女性,多于30歲以后起病,表現(xiàn)為選擇性咽喉肌、頸部肌肉、呼吸肌無力,易出現(xiàn)肌無力危象,對(duì)抗膽堿酯酶藥物的敏感性差[2-3]。單獨(dú)累及聲帶的MG患者極為罕見,多由于喉內(nèi)肌的神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙引起聲帶活動(dòng)障礙,出現(xiàn)雙側(cè)聲帶麻痹導(dǎo)致上氣道阻塞,甚至危及生命[4-5]?？筂uSK抗體陽性的MG患者延髓部肌肉受累多見,目前國外有少數(shù)出現(xiàn)聲帶麻痹的個(gè)案報(bào)道[6-10]。現(xiàn)報(bào)道作者醫(yī)院收治的1例長(zhǎng)期僅表現(xiàn)為雙側(cè)聲帶麻痹的抗MuSK抗體陽性MG患者的臨床特點(diǎn),并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1 病例報(bào)告患者女,62歲。因“發(fā)音不清11年,呼吸困難3年余,加重1個(gè)月余”于2022-4-19入院。11年前出現(xiàn)聲音嘶啞、發(fā)音不清,發(fā)音不清無疲勞及晨輕暮重現(xiàn)象,無肢體無力、吞咽困難、飲水嗆咳,無眼瞼下垂、復(fù)視,無肌肉萎縮及肉跳,曾多次就診外院未明確診斷。2011-12-16曾在外院就診,行頭顱MRI平掃及增強(qiáng)檢查:雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室體旁多發(fā)對(duì)稱性白質(zhì)異常信號(hào),增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化(圖1)。頭MRA檢查未見異常。腰穿腦脊液檢查:常規(guī)、生化未見異常,病原學(xué)檢查未見異常。血及腦脊液寡克隆區(qū)帶、堿性髓鞘蛋白(myelin basic protein,MBP)抗體、水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)抗體均陰性。予改善循環(huán)治療后癥狀無改善。3年多前出現(xiàn)憋氣、喘鳴,多次就診于外院,血?dú)舛趸挤謮翰▌?dòng)在85 mmHg左右,喉鏡檢查提示雙側(cè)聲帶外展受限。建議行氣管插管或切開,患者拒絕。1個(gè)月前因患者喘憋加重就診作者醫(yī)院。患者既往體健,家族史無特殊。入院查體:意識(shí)清楚,構(gòu)音不清,伴喉鳴,無明顯疲勞現(xiàn)象。高級(jí)皮層功能正常。雙眼瞼無下垂,眼球活動(dòng)正常。面紋對(duì)稱,伸舌居中,舌肌無萎縮、纖顫。軟腭活動(dòng)可,咽反射靈敏。四肢肌力、張力正常,未見萎縮,共濟(jì)正常。深淺感覺未見異常。腱反射對(duì)稱正常引出,病理征陰性。上瞼及四肢疲勞試驗(yàn)陰性。入院時(shí)血?dú)夥治鲲@示二氧化碳分壓86 mmHg。喉鏡檢查顯示,雙側(cè)聲帶不能外展,聲門間隙1～2 mm(圖2)。新斯的明試驗(yàn)時(shí)聲音嘶啞無明顯改善。新斯的明注射前后行喉鏡檢查:聲帶運(yùn)動(dòng)無改變,聲門裂未見增寬。針極肌電圖檢查結(jié)果未見異常,面神經(jīng)重復(fù)電刺激檢查顯示面神經(jīng)低頻遞減,jitter延長(zhǎng)。肌無力抗體(放射免疫法)檢測(cè):抗MuSK抗體陽性(0.545 nmol/L;正常值<0.05 nmol/L),余抗體陰性。頸部MRI檢查未見迷走神經(jīng)走行路徑上的病變。甲狀腺B超檢查結(jié)果正常。頭顱MRI檢查:腦橋、雙側(cè)側(cè)腦室旁周圍、額頂顳葉多發(fā)異常信號(hào)(圖2),與10年前外院頭顱MRI檢查結(jié)果大致相同。腰穿腦脊液檢查:腦脊液常規(guī)、生化結(jié)果正常。血及腦脊液自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤抗體陰性,血及腦脊液AQP4抗體、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗體、神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)抗體陰性。胸部、腹部、盆腔CT平掃及乳腺、甲狀腺超聲排查未見腫瘤征象。診斷:MuSK抗體陽性MG;雙側(cè)聲帶麻痹;腦白質(zhì)病變性質(zhì)待定。建議行氣管插管但患者拒絕,給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。加用溴吡斯的明治療后患者出現(xiàn)腹瀉、肌肉束顫,遂停用。按體重0.4 g/(kg·d)給予靜注人免疫球蛋白,共5 d?；颊甙l(fā)音困難改善不明顯,繼而給予甲潑尼龍片口服,起始劑量8 mg/d,每3 d增加4 mg至24 mg/d維持,患者癥狀仍無明顯改善,遂給予序貫利妥昔單抗500 mg治療,每周1次,共4次?；颊甙l(fā)音困難、飲水嗆咳明顯好轉(zhuǎn)。行喉鏡檢查顯示雙側(cè)聲帶外展受限較前好轉(zhuǎn),約 5～6 mm(圖2)。出院前脫離無創(chuàng)呼吸機(jī),二氧化碳分壓穩(wěn)定在60 mmHg以下。復(fù)查頭顱MRI檢查:顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)(圖1)。鑒于患者缺乏腦血管病危險(xiǎn)因素,故排除血管源性白質(zhì)病變。腦脊液常規(guī)、生化正常,病原學(xué)檢查陰性排除顱內(nèi)感染。根據(jù)寡克隆區(qū)帶陰性、多種抗體陰性,排除脫髓鞘性病變?；颊叻裾J(rèn)中毒,故排除中毒代謝因素。腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和腦小血管病相關(guān)基因檢測(cè)未見異常,排除遺傳性白質(zhì)病變。結(jié)合患者10年間頭顱MRI病灶無變化,免疫治療后病灶無變化,且缺乏錐體束征、認(rèn)知障礙、步態(tài)異常等白質(zhì)異常的癥狀,考慮顱內(nèi)病灶和聲帶麻痹關(guān)聯(lián)不大。囑患者定期監(jiān)測(cè)頭顱MRI變化情況。因病情穩(wěn)定,準(zhǔn)予出院。出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍片24 mg治療(1次/d),1個(gè)月后每周減4 mg直至減停?；颊甙l(fā)音困難、飲水嗆咳完全恢復(fù),無胸悶氣短,繼續(xù)隨訪中。

注:A、B:2011-12-16行頭顱MRI T2 Flair像檢查示腦橋脫髓鞘(A)、側(cè)腦室脫髓鞘(B);C、D:2022-4-22行頭顱MRI T2 Flair像檢查示腦橋(C)、側(cè)腦室旁脫髓鞘(D);E、F:患者經(jīng)治療后2022-6-14行頭顱MRI T2 Flair像檢查示腦橋(E)和側(cè)腦室(F)脫髓鞘

1.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Cochrone圖書館、Embase數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2022年6月公開發(fā)表的表現(xiàn)為聲帶麻痹的MuSK陽性MG文獻(xiàn),采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。英文文獻(xiàn)檢索詞:“myasthenia gravis”“MuSK antibodies”“vocal cord paralysis”。中文文獻(xiàn)檢索詞:“重癥肌無力”“MuSK抗體”“聲帶麻痹”。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)表現(xiàn)為聲帶麻痹的MuSK型MG的個(gè)案報(bào)道;(2)MG的診斷符合2020年發(fā)布的《中國重癥肌無力診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)[11];(3)排除數(shù)據(jù)不完整的研究。由兩名研究者完成文獻(xiàn)篩查和數(shù)據(jù)提取,數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容包括:第一作者、發(fā)表年份、發(fā)病年齡、出現(xiàn)聲帶麻痹年齡、臨床癥狀、體格檢查、喉鏡檢查、新斯的明試驗(yàn)、抗體檢測(cè)、肌電圖檢查、藥物治療、有創(chuàng)呼吸支持、轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

共檢索到符合條件的文獻(xiàn)5篇[6-10],共報(bào)道5例患者,包括本文報(bào)道的患者共6例納入分析。

2.1 臨床特點(diǎn)6例患者中男2例,女4例,平均年齡(45.17±12.09)歲,出現(xiàn)聲帶麻痹的年齡 24～59歲,平均(47.17±12.61)歲?；颊呔嬖诎l(fā)音、吞咽、呼吸困難,其中2例由發(fā)音、吞咽困難進(jìn)展為呼吸困難,3例首發(fā)癥狀表現(xiàn)為喘鳴、呼吸困難。2例伴有眼外肌受累。3例伴有面部、四肢肌肉無力。1例伴有肌肉萎縮。具體結(jié)果見表1。

表1 6例表現(xiàn)為雙側(cè)聲帶麻痹的抗MuSK抗體陽性MG患者的臨床特點(diǎn)

2.2 輔助檢查6例患者行喉鏡檢查,均表現(xiàn)為聲帶外展受限。新斯的明試驗(yàn)陽性2例,陰性2例,未說明新斯的明試驗(yàn)情況2例?？筂uSK抗體均陽性,檢測(cè)方法為放射免疫分析法1例,余5例未說明檢測(cè)方法。肌電圖檢查結(jié)果顯示3例患者僅表現(xiàn)為眼部及面部肌肉低頻遞減,2例同時(shí)有面部及肢體的低頻遞減,1例未發(fā)現(xiàn)異常。2例出現(xiàn)單纖維肌電圖的異常,其余患者未給出單纖維肌電圖的結(jié)果。具體結(jié)果見表2。

表2 6例表現(xiàn)為雙側(cè)聲帶麻痹的抗MuSK抗體陽性MG患者輔助檢查結(jié)果

2.3 治療及預(yù)后4例患者采用溴吡斯的明治療效果均不佳;2例采用丙種球蛋白治療,其中1例效果不佳;5例采用皮質(zhì)類固醇治療,4例有所改善。2例予以利妥昔單抗治療有效,3例行氣管插管或氣管切開有創(chuàng)呼吸支持。經(jīng)治療最終6例均有所好轉(zhuǎn)。具體結(jié)果見表3。

表3 6例表現(xiàn)為雙側(cè)聲帶麻痹的抗MuSK抗體陽性MG患者輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸

3 討論

MG是由自身抗體引起的神經(jīng)肌肉接頭疾病,其臨床特征為骨骼肌的波動(dòng)性肌肉無力和易疲勞。70%～80%的MG患者存在針對(duì)肌肉煙堿型AChR的自身抗體,近年來在血清AChR抗體陰性的患者中發(fā)現(xiàn)了致病抗體MuSK抗體,約占 5%～8%?？筂uSK抗體通過阻斷MuSK在神經(jīng)肌肉接頭處誘導(dǎo)AChR聚集和乙酰膽堿酯酶的錨定引起MG癥狀。MuSK抗體陽性的MG患者臨床進(jìn)展快速,以延髓麻痹起病常見,病程中逐漸累及全身其他部位,肌無力危象發(fā)生率高[3,11]。

近年來國外陸續(xù)有MuSK抗體陽性MG繼發(fā)聲帶麻痹的病例報(bào)道。個(gè)案分析結(jié)果顯示,這些患者多表現(xiàn)為聲音嘶啞、發(fā)音困難,可出現(xiàn)繼發(fā)于功能性上氣道阻塞的喘鳴和呼吸衰竭。聲帶受累主要影響后環(huán)杓肌,導(dǎo)致聲帶外展無力,引起氣流阻力增加。因此,當(dāng)患者出現(xiàn)伴疲勞現(xiàn)象的發(fā)音困難和喘鳴需要警惕MG累及聲帶的可能性,應(yīng)及時(shí)完善喉鏡檢查,及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者是否存在聲帶萎縮和雙側(cè)外展受損情況[5]。該例患者存在發(fā)音困難而缺乏疲勞現(xiàn)象,提示缺乏疲勞現(xiàn)象并不能排除MG的可能,應(yīng)引起臨床重視。

通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn),2例患者對(duì)新斯的明試驗(yàn)反應(yīng)欠佳。臨床上MuSK抗體陽性MG對(duì)膽堿酯酶類藥物反應(yīng)常不敏感,且與AChR抗體陽性MG比較更易發(fā)生肌肉束顫、腹瀉等膽堿能超敏反應(yīng)[3,12],本文經(jīng)案例回顧分析亦發(fā)現(xiàn)此類患者對(duì)新斯的明的反應(yīng)欠佳。4例患者肌電圖檢查未見肢體低頻遞減,3例表現(xiàn)為面部低頻遞減,符合MuSK抗體陽性MG的電生理特點(diǎn)。MuSK抗體陽性MG少見肢體遠(yuǎn)端的重復(fù)電刺激異常,肌電圖異常多累及面部肌肉,面部肌肉低頻遞減診斷MuSK-MG的靈敏度達(dá)75%～85%,肌電圖結(jié)果顯示的面部肌肉異常和臨床表現(xiàn)的面肌無力一致。研究發(fā)現(xiàn),頸部椎旁肌、三角肌、額肌和眼輪匝肌的單纖維肌電圖檢查對(duì)MuSK抗體陽性MG的診斷敏感度高,患者早期即可出現(xiàn)jitter增寬[12-13]。本文案例回顧中2例患者出現(xiàn)jitter異常。針對(duì)聲帶受累的MG患者,可選擇完善喉部肌電圖檢查,用于明確MG的診斷,并排除其他神經(jīng)肌肉疾病[4]。MuSK抗體檢測(cè)最常用的方法為放射免疫分析法,放射免疫分析法檢測(cè)顯示MuSK抗體陽性結(jié)合典型臨床表現(xiàn)即可診斷 MuSK抗體陽性MG[14]。

MuSK抗體陽性MG患者常對(duì)乙酰膽堿酯酶抑制劑的反應(yīng)有限,且常出現(xiàn)肌肉束顫、唾液分泌增加等副作用。靜脈用丙種球蛋白治療MuSK抗體陽性MG患者效果亦不佳,MuSK抗體屬于IgG4亞型,由于 IgG4 的構(gòu)象差異,丙種球蛋白不能與其 Fc 受體區(qū)域相結(jié)合,無法參與補(bǔ)體激活途徑,從而使患者對(duì)通過封閉Fc受體機(jī)制起治療作用的丙種球蛋白反應(yīng)差。本文個(gè)案回顧中的4例患者對(duì)溴吡斯的明療效不佳,1例對(duì)丙種球蛋白療效差。臨床推薦使用皮質(zhì)類固醇結(jié)合血漿置換治療MuSK抗體陽性MG[12]。本文結(jié)果顯示,5例患者采用皮質(zhì)類固醇治療,4例均有所改善,另有1例采用血漿置換治療效果非常顯著。近年來,利妥昔單抗在MuSK抗體陽性MG的治療中顯示了良好的效果且安全性高[15],中小劑量的利妥昔單抗也可降低 MuSK 抗體滴度并提供持久的免疫抑制效果[16]。個(gè)案回顧中的2例患者采用利妥昔單抗治療均反應(yīng)良好。雙側(cè)聲帶麻痹可引起急性喉梗阻并危及生命,因此需要?jiǎng)討B(tài)觀察臨床癥狀,必要時(shí)行氣管插管或切開挽救患者生命[4-5]。

綜上所述,雙側(cè)聲帶麻痹為MuSK抗體陽性MG患者的罕見表現(xiàn),當(dāng)患者出現(xiàn)伴疲勞現(xiàn)象的發(fā)音困難和喘鳴需要考慮該診斷,應(yīng)完善喉鏡進(jìn)一步確診。新斯的明試驗(yàn)陰性不能排除該診斷,需要完善MuSK抗體、重頻電刺激和單纖維肌電圖檢查。治療上類固醇激素、血漿置換和利妥昔單抗治療效果好,嚴(yán)重患者需要呼吸機(jī)支持治療。早期診斷和針對(duì)性治療非常重要,以免聲帶閉合導(dǎo)致呼吸衰竭危及患者生命。