血清IL-17A、TGF-β對高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值

徐琦

北京市西城區(qū)婦幼保健院,北京 100054

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)為宮頸癌前病變,若不能及時有效治療,可發(fā)展為原位癌[1]。宮頸錐切術(shù)因創(chuàng)傷小,廣泛應(yīng)用于高級別CIN患者中,但術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險[2]。研究指出,CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)可能導(dǎo)致宮頸癌風(fēng)險增加[2]。因此,尋找可預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)指標(biāo)十分必要。轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化,抑制免疫功能,促進(jìn)血管生成,在組織損傷、修復(fù)及重塑過程中有重要作用[3]。研究指出,在CIN患者及宮頸癌患者中TGF-β表達(dá)明顯上升[4]。白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-17A是一種炎癥細(xì)胞因子,在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用,與宮頸癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[5]。本文分析血清IL-17A、TGF-β對高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2020年6月本院收治的高級別CIN患者223例,年齡24～63歲,平均(31.10±3.52)歲;病程1～5年,平均(3.08±0.98)年。本研究符合《赫爾辛基宣言》并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中關(guān)于高級別CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)薄層液基細(xì)胞學(xué)、宮頸活組織病理學(xué)檢查確診;②均首次接受宮頸錐切術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①有既往宮腔手術(shù)史;②合并心腦血管疾病;③合并嚴(yán)重臟器功能損傷;④身體其他部位癌變或腫瘤;⑤妊娠期、哺乳期女性;⑥合并免疫缺陷綜合征;⑦合并各種急慢性感染性疾病;⑧合并陰道上皮內(nèi)瘤變。

1.2 術(shù)后復(fù)發(fā)評估及分組方法

術(shù)后每3個月對患者進(jìn)行1次細(xì)胞學(xué)檢查,至術(shù)后1年時經(jīng)病理學(xué)檢查統(tǒng)計所有患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況,根據(jù)結(jié)果分為復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組。

1.3 資料收集

收集兩組患者資料,包括年齡、產(chǎn)次、月經(jīng)狀況(絕經(jīng)、未絕經(jīng))、是否累及腺體、錐切方式[宮頸冷刀錐切術(shù)(cold knife conization,CKC)、宮頸環(huán)形電切除術(shù)(loop electrosurgical excision of cervix,LEEP)]、切緣狀態(tài)(陰性、陽性)。

1.4 IL-17A、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、TGF-β水平測定

取患者術(shù)前空腹靜脈血5 mL,3 000 r/min離心10 min,離心半徑為15 cm,分離上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-17A、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)水平,采用免疫發(fā)光法測定TGF-β水平。

1.5 Hr-HPV病毒載量檢測

術(shù)前,采用無菌宮頸刷在宮頸表面順時針?biāo)?圈,將宮頸刷置于含有0.9%無菌氯化鈉溶液的EP管中,適當(dāng)搖動后,收集1 mL樣本,低溫13 000 r/min離心10 min,去上清,加入50 μL細(xì)胞裂解液于100 ℃金屬浴10 min,低溫13 000 r/min離心10 min保留上清,采用第二代雜交捕獲法檢測13種高危型HPV,HPV≥1.0 ng/L為陽性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗,計量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗。Logistic回歸分析血清IL-17A、TGF-β水平與高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。繪制ROC,并計算曲線下面積(area under the curve,AUC)值,檢驗血清IL-17A、TGF-β預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的價值。AUC值>0.9為預(yù)測性能較高,0.71～0.90為預(yù)測性能一般,0.5～0.7為預(yù)測性能較低,<0.5為預(yù)測性能無。采用R4.1.0統(tǒng)計軟件和“rmda”軟件包,以凈受益率為縱坐標(biāo),高風(fēng)險閾值為橫坐標(biāo),繪制決策曲線,分析聯(lián)合血清IL-17A、TGF-β水平的預(yù)測模型預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者資料比較

223例高級別CIN患者經(jīng)宮頸錐切術(shù)后1年復(fù)發(fā)19例,復(fù)發(fā)率為8.52%。復(fù)發(fā)組血清IL-17A、TGF-β水平高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05;表1)。

表1 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者資料比較

2.2 Logistic回歸分析結(jié)果

將高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況作為因變量(1=復(fù)發(fā),0=未復(fù)發(fā)),將基線資料比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量,逐個納入作Logistics回歸分析,后將P條件放寬至<0.2,納入符合條件的變量(IL-17A、TGF-β)作為自變量(均為連續(xù)變量),建立多元回歸模型。結(jié)果顯示,高級別CIN患者術(shù)前高水平血清IL-17A、TGF-β可能是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素(P<0.05;表2)。

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 血清IL-17A、TGF-β預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線

將高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況作為狀態(tài)變量(1=復(fù)發(fā),0=未復(fù)發(fā)),將術(shù)前血清IL-17A、TGF-β水平作為檢驗變量,繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,術(shù)前血清IL-17A、TGF-β水平預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的AUC均>0.80,預(yù)測價值理想(圖1、表3)。

圖1 血清IL-17A、TGF-β預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線圖

表3 血清IL-17A、TGF-β預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)ROC結(jié)果分析

2.4 血清IL-17A、TGF-β預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的決策曲線

結(jié)果顯示,當(dāng)閾概率為0～0.31或0.62～1時,凈受益率≥0;血清IL-17A與TGF-β聯(lián)合預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的凈獲益率優(yōu)于單獨(dú)預(yù)測(圖2)。

圖2 血清IL-17A、TGF-β預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的決策曲線圖

3 討 論

董學(xué)彩等[7]研究顯示,60例行宮頸錐切術(shù)的CIN患者術(shù)后2年內(nèi)有6例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為10%。本文223例患者經(jīng)宮頸錐切術(shù)后1年復(fù)發(fā)19例,復(fù)發(fā)率為8.52%,與上述結(jié)論相似,提示高級別CIN患者術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。研究指出,術(shù)后復(fù)發(fā)會增加再次手術(shù)時的負(fù)擔(dān)及宮頸癌發(fā)生風(fēng)險,且會影響患者心理,不利于預(yù)后[8]。

研究指出,免疫功能紊亂在CIN的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要作用[9]。Th17為重要炎癥細(xì)胞,在機(jī)體防御反應(yīng)和自身免疫性疾病中有重要臨床意義,且與多種感染性、免疫性疾病密切相關(guān)[10]。IL-17A是Th17分泌的主要炎癥介質(zhì),有趨化中性粒細(xì)胞生理效能的作用,還可促使細(xì)胞釋放炎癥因子,促進(jìn)細(xì)胞的增殖[11]。研究指出,CIN、宮頸癌患者IL-17A水平顯著高于健康人群[12]。TGF-β是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子,在細(xì)胞的分化、增殖、血管生成中可起到重要作用[13]。當(dāng)細(xì)胞異常增生或惡變時,TGF-β信號通路的組成部分發(fā)生改變,通過抑制腫瘤免疫應(yīng)答、增加細(xì)胞外基質(zhì)數(shù)量,從而促進(jìn)腫瘤血管生成[14]。研究指出,TGF-β在CIN和宮頸癌患者中呈異常過表達(dá)[15]。本文結(jié)果顯示,復(fù)發(fā)組血清IL-17A、TGF-β水平高于未復(fù)發(fā)組,說明術(shù)前血清高水平IL-17A、TGF-β與術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。文獻(xiàn)[16]報道,IL-17A可促進(jìn)腫瘤壞死因子α、IL-6等導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生,且隨著CIN級別的升高而加重。術(shù)前血清IL-17A過表達(dá)進(jìn)一步釋放炎癥因子,促進(jìn)細(xì)胞增殖,影響宮頸錐切術(shù)治療效果,增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[17]。而TGF-β可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化及血管形成,參與機(jī)體抗腫瘤免疫等,且與CIN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[18]。若術(shù)前血清TGF-β異常過表達(dá)可通過自分泌方式調(diào)節(jié)細(xì)胞生長,增加細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生,為腫瘤的生長和發(fā)展提供更好的環(huán)境,增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[19]。

為進(jìn)一步證實(shí)血清IL-17A、TGF-β水平與高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系,本文Logistic回歸分析、ROC曲線及決策曲線結(jié)果顯示,聯(lián)合血清IL-17A、TGF-β水平預(yù)測高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的凈受益率優(yōu)于單純血清IL-17A或TGF-β。

綜上所述,血清IL-17A、TGF-β水平與高級別CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān),且具有一定價值,聯(lián)合預(yù)測凈受益率更高。