非轉(zhuǎn)移性前列腺癌根治術(shù)后發(fā)生第二原發(fā)癌的危險(xiǎn)因素分析

朱光藝 王潤錦 熊天宇 葉小波 劉占良 曹 放 林哲閩 牛亦農(nóng)*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院泌尿外科,北京 100038;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科,北京 100020 )

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性最常見的惡性腫瘤,在全球癌癥發(fā)病率中位居第3位,病死率居第8位[1]。由于前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)的廣泛應(yīng)用,以及早篩早診早治療,PCa的病死率明顯下降[2]。目前PCa的治療方案已經(jīng)多樣化,比如根治性前列腺切除術(shù)、雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)、放射治療(以下簡稱放療)、化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)等方式,使得PCa患者的生存率得到了明顯提高[3],在過去的25年里,美國PCa患者5年生存率從67.8%提高到99.7%[4]。

然而,隨著PCa患者生存期的延長,第二原發(fā)癌(second primary malignancies,SPM)的發(fā)病率也可能升高[5]。SPM是指除第一原發(fā)癌PCa之外,發(fā)生于同一患者的其他組織來源的原發(fā)癌,并且SPM診斷時(shí)間距離第一原發(fā)癌大于6個(gè)月[6]。目前關(guān)于PCa患者SPM發(fā)病率的研究結(jié)果并不太一致,臺(tái)灣省一項(xiàng)研究[7]納入30 964例新診斷PCa的患者,分析發(fā)現(xiàn)PCa患者發(fā)生SPM的風(fēng)險(xiǎn)低于非PCa男性患者。相反的是,瑞士一項(xiàng)研究[8]納入20 559例PCa患者,德國一項(xiàng)研究包括59 259例PCa患者[9],兩項(xiàng)研究均顯示PCa患者發(fā)生SPM的風(fēng)險(xiǎn)升高,并且SPM的組織類別在導(dǎo)致患者死亡的因素中更具決定性作用[10]。

為此,本研究從美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER) 數(shù)據(jù)庫篩選2010年至2015年診斷為T1-4N0M0的PCa患者的臨床資料,分析不同治療方式對SPM發(fā)生率的影響,以及影響SPM的危險(xiǎn)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

從SEER數(shù)據(jù)庫里篩選2010至2015年診斷為T1-4N0M0的PCa患者。收集資料包括種族、年齡、TNM分期、手術(shù)史、化療史、放療史、根治標(biāo)本Gleason評分(Gleason score of radical prostatectomy specimens,GSPR)、PSA值、SPM發(fā)生時(shí)間及發(fā)生部位等,進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理確診為PCa;②患者不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者臨床資料不完整;②患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③未行根治術(shù)的患者;④既往有腫瘤病史的患者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入PCa患者243 094例。

由于 SEER 數(shù)據(jù)庫中的患者信息是公開且匿名的,因此本研究不需要倫理批準(zhǔn)和患者的知情同意。本研究的研究方法符合 SEER 數(shù)據(jù)發(fā)布的研究標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法

(1)影響因素分析:采用單因素Logistic回歸分析影響SPM發(fā)生的危險(xiǎn)因素,并將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸分析,總結(jié)影響SPM發(fā)生的獨(dú)立影響因素。

(2)分組方法: 根據(jù)《中國前列腺癌篩查與早診早治指南》[11]對T分期、Gleason評分進(jìn)行分組,T分期分為T1、T2、T3、T4期;而對于根治標(biāo)本Gleason評分,分為≤6分、7分、8分、9分、10分五組;在《中國前列腺癌篩查與早診早治指南》[11]中,PSA大于20 ng/mL對PCa患者的預(yù)后有明顯影響,在此基礎(chǔ)上,本研究嘗試探索PSA濃度是否影響SPM的發(fā)生發(fā)展,為方便統(tǒng)計(jì),PSA>20 ng/mL時(shí)按20 ng/mL為一個(gè)梯度進(jìn)行劃分,將病例分為≤4,4～10,≤20,20～40,≤60,>60 ng/mL 六組;根據(jù)單純手術(shù)、手術(shù)加放療、手術(shù)加化療等不同的治療方式進(jìn)行分組,其中,放化療史均是指針對PCa而進(jìn)行的治療方式,分析每一組中SPM發(fā)生率以及高發(fā)的前五個(gè)系統(tǒng),比較組間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本次共納入243 094例患者,其中發(fā)生SPM者19 344例(8.0%),發(fā)生SPM的中位時(shí)間為36個(gè)月,年齡、種族、根治性前列腺切除手術(shù)史、PCa放療史、PCa化療史、T分期、PSA、GSPR在兩組中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表1。SPM最常見的前十個(gè)部位,分別為肺和支氣管(16.2%)、膀胱(12.4%)、皮膚(9.4%)、腎和腎盂(8.4%)、結(jié)直腸(4.2%)、非霍奇金淋巴瘤(4.0%)、骨髓瘤(2.9%)、胃(2.3%)、肝(2.1%)、食管(2.1%)。

表1 患者的基線資料Tab.1 Clinical characteristics of the patients

2.2 影響SPM發(fā)生的Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析顯示,種族、年齡、放療史、化療史、T分期、GSPR、PSA為SPM的影響因素(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析則顯示,種族、年齡、化療史、放療史為SPM的獨(dú)立影響因素,詳見表2。

表2 影響SPM的單因素和多因素Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of single factor and multiple factor influencing SPM

2.3 不同治療方式分組發(fā)生SPM的比較

單純手術(shù)組共95 305例,發(fā)生SPM者6 103例(6.4%),最常發(fā)病的前五個(gè)系統(tǒng)為消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng);手術(shù)加放療組共7 799例,發(fā)生SPM者644例(8.3%),最常發(fā)病的前五個(gè)系統(tǒng)同樣為消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng);手術(shù)加化療組共147例,發(fā)生SPM者29例(19.7%),最常發(fā)病的前五個(gè)系統(tǒng)為消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)。手術(shù)加化療組SPM發(fā)病率高于其他兩組(P<0.05),3組SPM累及的系統(tǒng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表3。

表3 不同治療方式分組對比資料Tab.3 Comparative data of different treatment groups n(%)

3 討論

本研究從SEER數(shù)據(jù)庫里選取243 094例PCa患者,經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)共有19 344例 SPM患者,發(fā)病率為8.0%;SPM最常發(fā)病的系統(tǒng)為消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng),最常發(fā)病的器官為肺和支氣管、膀胱、皮膚、腎和腎盂、結(jié)直腸;這和Van Hemelrijck等[8]的研究結(jié)果類似。同時(shí)也有研究[12]顯示,年齡、TNM分期、SPM組織學(xué)類型等因素為SPM患者總生存期的獨(dú)立影響因素;由此可見,明確SPM發(fā)生發(fā)展的影響因素,及早發(fā)現(xiàn)SPM,對改善發(fā)生SPM的PCa患者的生存及生命質(zhì)量至關(guān)重要。本文通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),PCa患者的種族、年齡、化療史、放療史為SPM的獨(dú)立影響因素;相對于黑色人種,白色人種具有更低的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.604,95%CI:0.512～0.712);年齡越大的患者SPM發(fā)生率更高(OR=1.051,95%CI:1.046～1.055);化療(OR=3.257,95%CI:2.090～5.074) 和放療(OR=1.146,95%CI:1.022～1.286)患者,其SPM風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高。本研究沒有觀察到T分期和PSA與SPM發(fā)生之間存在顯著關(guān)系。

最近的一項(xiàng)包含143 886名PCa患者的隊(duì)列研究[13]表明,與未接受放療的患者相比,接受放療的PCa患者更容易患SPM,并且這種風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間推移增加[13-14]。既往研究[15]顯示,與根治性前列腺切除術(shù)相比,采用常規(guī)的分割調(diào)強(qiáng)適形放療、中度低分級調(diào)強(qiáng)適形放療和近距離放療,SPM發(fā)生率升高;但是接受立體定向放療的患者SPM發(fā)生率較低。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述[16]報(bào)道,研究放療對于SPM的影響,必須考慮到放療的方式及劑量等因素;外照射放療明顯提高SPM風(fēng)險(xiǎn)[17]。一項(xiàng)研究[18]納入接受過不同放療技術(shù)治療的2 526名PCa患者,結(jié)果表明相比于調(diào)強(qiáng)適形放療和容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療,采用三維適形放療的患者盆腔第二癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更低。另有研究報(bào)道[19]調(diào)強(qiáng)適形放療與非盆腔SPM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。放療對SPM發(fā)生部位的影響也不盡相同,一項(xiàng)Meta分析[20]顯示,因PCa接受外照射放療、近距離放療等的男性,患膀胱癌、結(jié)腸直腸癌和直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加;但繼發(fā)性肺癌和血液系統(tǒng)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)并未提高。因此對于因PCa行盆腔放療的患者,尤其注意是否存在其他盆腔惡性腫瘤。

化療相關(guān)的SPM研究[21-22]顯示,烷基化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑和抗代謝藥物與治療引起的髓系惡性腫瘤有關(guān)。骨轉(zhuǎn)移PCa患者和骨轉(zhuǎn)移去勢抵抗性PCa患者,既往使用化療藥物與SPM 發(fā)生密切相關(guān)[23]。本研究結(jié)果亦表明,化療(OR=3.257,95%CI:2.090～5.074)是PCa患者發(fā)生SPM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在本文中,筆者根據(jù)治療方式將患者分為單純手術(shù)組、手術(shù)+放療組、手術(shù)+化療組。手術(shù)+放療組與手術(shù)+化療組SPM發(fā)病率明顯高于單純手術(shù)組(P<0.05),這與Preisser等[24]對152 161例PCa患者的研究結(jié)果一致。關(guān)于SPM所累及的系統(tǒng),3組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),位列前4位的均為消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng),所以放療和化療并沒有導(dǎo)致SPM累及器官系統(tǒng)的顯著變化。

PCa患者進(jìn)行定期復(fù)查非常重要,除了PCa相關(guān)的檢查,還要警惕SPM的發(fā)生,尤其在消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等常見的部位,肺、膀胱、皮膚、腎等常見的器官,應(yīng)該定期做腫瘤標(biāo)志物、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振等檢查,以便于早發(fā)現(xiàn),早治療。孫俊杰等[25]提出SPM的治療原則:①首選手術(shù)切除,盡可能切除所有的腫瘤,必要時(shí)行分期手術(shù);②先處理惡性程度大、對患者威脅程度大的腫瘤;③多學(xué)科聯(lián)合治療,優(yōu)化治療方案。

本次研究存在以下不足:第一,本研究所用數(shù)據(jù)來源于SEER公共數(shù)據(jù)庫,且是回顧性研究,在患者選擇方面存在一定偏倚;受限于公共數(shù)據(jù)庫無法包含較全的患者資料,本文所納入分析的影響因素較少,如患者的家族史、生活習(xí)慣、職業(yè)等因素?zé)o法獲取,可能會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響;第二,在研究某種因素對SPM影響的時(shí)候,采用傾向性匹配分析會(huì)使結(jié)論更加準(zhǔn)確,但是本文進(jìn)行匹配之后樣本量丟失嚴(yán)重,無法進(jìn)行下一步分析;第三,手術(shù)+化療組SPM發(fā)病率顯著高于其他兩組,而SPM累及各系統(tǒng)的比例并沒有顯著差別,可能與病例數(shù)偏少導(dǎo)致的誤差相關(guān),后續(xù)需要進(jìn)一步分析,從而提供更加客觀的參考依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明朱光藝:提出研究思路,設(shè)計(jì)研究方案,撰寫論文;王潤錦:采集、分析數(shù)據(jù);熊天宇、葉小波:調(diào)研文章方案實(shí)施的可行性;劉占良、曹放:分析數(shù)據(jù);林哲閩:審定論文;牛亦農(nóng):審定論文,總體把關(guān)。