腹腔鏡下根治性前列腺切除術(shù)后的腫瘤學(xué)和功能學(xué)結(jié)局:10年隨訪

葉小波 熊天宇 朱光藝△ 張慧博 金木蘭 楊敏福 邢念增★* 牛亦農(nóng)#*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科,北京 100020; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院放射科,北京 100020; 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院病理科,北京 100020;4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,北京 100020 )

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是世界范圍內(nèi)最常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。據(jù)美國衛(wèi)生統(tǒng)計中心[2]報道,2022年美國PCa發(fā)病率位列第一,病死率位列第二。我國PCa發(fā)病率位列男性惡性腫瘤的第6位,病死率位列第10位,且有進(jìn)一步上升的趨勢。前列腺根治性切除術(shù)(radical prostatectomy,RP)是局限性PCa的主要治療選擇之一,對提高患者的長期生存率起到重要的作用[3]。近年來,腹腔鏡下根治性前列腺切除術(shù)(laparoscopic radical prostatectomy, LRP) 已成為治療局限性PCa的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式,該術(shù)式在復(fù)制開放手術(shù)優(yōu)點的同時,具有視野清晰、創(chuàng)傷小、出血少、恢復(fù)快和美容效果好等優(yōu)點,在臨床上得以廣泛應(yīng)用?？紤]到PCa漫長的疾病發(fā)展期和生存期,有必要對術(shù)后長期腫瘤學(xué)結(jié)局和功能學(xué)結(jié)局進(jìn)行隨訪研究。然而目前國內(nèi)缺乏PCa術(shù)后長期隨訪的研究結(jié)果。本研究對99例行LRP的患者進(jìn)行回顧性分析,在手術(shù)后10年評估尿失禁、性功能、疾病復(fù)發(fā)、總體生存以及PCa特異性生存狀態(tài)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院2009年6月至2013年12月行LRP的99例PCa患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有病例均行LRP,術(shù)后病理學(xué)檢查證實PCa。②有完整的臨床和后續(xù)隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前其他部位確診惡性腫瘤者。②術(shù)前確診PCa遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。最終19例患者因失訪被排除,隨訪率為80.8%。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)編號: 2021-科-495),作為歷史性研究可免除研究對象知情同意。

1.2 研究方法

收集患者的年齡、術(shù)前最高前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)、前列腺體積(prostate volume, PV)、穿刺組織Gleason score、術(shù)后病理、術(shù)后PSA和影像學(xué)檢查等臨床資料。通過電話和門診復(fù)查并翻閱電子病歷等方式對80例患者的生存情況進(jìn)行隨訪。同時采用問卷表評估生存患者的控尿功能[4]。尿失禁定義為每天更換一個或多個護(hù)墊,同時評估日間尿漏程度和尿失禁引起的困擾。使用改良國際勃起功能指數(shù)評分對患者的性功能進(jìn)行評估[4]。性功能障礙定義為勃起的維持不能超過進(jìn)行性生活時間的一半,同時調(diào)查了患者晨勃和勃起功能障礙困擾的問題。臨床治愈定義為LRP術(shù)后在未采用任何輔助治療的條件下血清PSA濃度下降至0.03 ng/mL以下[5]。本研究中將死亡記為隨訪終點事件,總生存時間(overall survival,OS)記為手術(shù)日期至患者發(fā)生終點事件或者截至隨訪的時間差。腫瘤特異生存時間(cancer specific survival,CSS)記為手術(shù)日期至患者因PCa復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移至發(fā)生死亡或者截止隨訪的時間差。影像學(xué)無進(jìn)展生存時間(radiologic progression-free survival,rPFS)記為手術(shù)日期至患者PCa出現(xiàn)影像學(xué)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者截至隨訪的時間差。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的基線資料

80例隨訪患者的手術(shù)時中位年齡為68(64,74)歲,中位體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為25.19 kg/m2,術(shù)前中位PSA濃度為12.755 ng/mL,中位前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density,PSAD)為0.33 ng/mL2,37例患者的術(shù)前臨床分期≥T3,術(shù)前骨掃描有27例患者可疑陽性(存在1處或者多處示蹤劑聚集,不除外骨質(zhì)病變,或者有明確的骨質(zhì)病變但是不能明確病變性質(zhì)為轉(zhuǎn)移灶,可能與損傷或者代謝相關(guān))。穿刺病理Gleason評分≤6分27例,7分26例,≥8分的10例。術(shù)前接受新輔助內(nèi)分泌治療的患者有28例,中位雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)時間為3.0(1.5,5.0)個月,其中新輔助內(nèi)分泌治療通常選用亮丙瑞林+比卡魯胺,1例患者曾行雙側(cè)睪丸切除。術(shù)中保留單側(cè)血管神經(jīng)束的患者6例,雙側(cè)保留1例,未保留血管神經(jīng)束患者70例,未知3例,詳見表1。

表1 患者的基線資料Tab.1 Clinical characteristics of the patients [n(%),M(P25,P75)]

患者術(shù)后病理顯示外科切緣陽性23例,有神經(jīng)侵犯46例,病理Gleason評分≤6分者19例,7分者31例,≥8分者25例。40例患者病理分期≥T3,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例。術(shù)后6周對患者進(jìn)行PSA檢測,達(dá)到臨床治愈的患者42(52.5%)例,詳見表1。

2.2 腫瘤學(xué)結(jié)果

80例患者中位隨訪時間113(99,122)個月,截至隨訪結(jié)束有24例患者死亡,其中因PCa復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的特異死亡人數(shù)為11例,共有18例患者出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展。對80例患者進(jìn)行OS、CSS、rPFS生存分析,Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示,患者5年和10年總生存率分別為86%和70%,腫瘤特異生存率分別為91%和85%,無影像學(xué)進(jìn)展生存率分別為87%和76%。中位OS、CSS、rPFS時間尚未達(dá)到,平均OS為106(95%CI:76～136)個月。

對影響LRP患者術(shù)后OS、CSS、rPFS的相關(guān)因素進(jìn)行單因素和多因素Cox回歸分析。單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,病理Gleason評分、病理T分期、術(shù)后達(dá)到臨床治愈與患者OS相關(guān)(均P<0.15)。病理Gleason評分、病理T分期、術(shù)后達(dá)到臨床治愈、術(shù)前ADT與患者CSS相關(guān)(均P<0.15)。病理Gleason評分、術(shù)前最高PSA濃度、術(shù)后達(dá)到臨床治愈與患者rPFS相關(guān)(均P<0.15),詳見表2。

表2 患者LRP術(shù)后OS、CSS、rPFS的單因素分析結(jié)果Tab.2 The results of univariate Cox regression analysis for OS, CSS and rPFS

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,病理Gleason評分(HR=4.454,95%CI:1.465～13.542,P=0.008)、術(shù)后是否達(dá)到臨床治愈(HR=3.437,95%CI:1.282～9.211,P=0.014)是影響患者OS的獨立危險因素。病理Gleason評分(HR=20.779,95%CI:1.517～284.616,P=0.023)是影響患者CSS的獨立危險因素。術(shù)前最高PSA濃度是否大于20 ng/mL(HR=3.349,95%CI:1.196～9.383,P=0.021)是影響患者rPFS的獨立危險因素,詳見表3。

表3 患者LRP術(shù)后OS、CSS、rPFS的多因素分析結(jié)果 Tab.3 The results of multivariate Cox regression analysis for OS, CSS and rPFS

根據(jù)Kaplan-Meier曲線分析(圖1),術(shù)后達(dá)到臨床治愈(P=0.002)、病理Gleason≤7分(P=0.001)的患者OS較長,同樣病理Gleason≤7分(P=0.003)的患者CSS也較長,術(shù)前PSA ≤ 20 ng/mL(P=0.029)的患者rPFS更長。

圖1 LRP患者的總生存曲線、腫瘤特異生存曲線、影像學(xué)無進(jìn)展生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier estimates of OS,CSS and rPFS in LRP patients

2.3 功能學(xué)結(jié)果

對生存的56例患者的控尿功能和性功能的隨訪結(jié)果顯示,其中43(76.8%)例患者能夠完全控尿,12(21.4%)例患者從術(shù)后到隨訪結(jié)束一直存在尿失禁,1例患者因神經(jīng)病變導(dǎo)致膀胱逼尿肌無力需要長期留置導(dǎo)尿管, 13例患者有中重度排尿煩惱問題。29(51.8%)例患者沒有性刺激或者性興奮,7(12.5%)例患者仍存在性功能可以正常性生活,20(35.7%)例患者存在勃起功能障礙不足以維持正常的性生活,僅有3例患者有中重度勃起功能障礙煩惱問題,詳見表4。

表4 患者LRP術(shù)后控尿功能和性功能的隨訪結(jié)果Tab.4 Urinary control function and sexual function in patients after LRP n(%)

年齡、BMI、術(shù)前ADT、術(shù)中保留血管神經(jīng)束、外科切緣陽性、腫瘤神經(jīng)侵犯、術(shù)后病理T分期、術(shù)前最高PSA濃度、Gleason評分與尿失禁和勃起功能障礙的關(guān)系結(jié)果顯示,年齡大于70歲的患者發(fā)生術(shù)后尿失禁的比例更高,術(shù)中未保留血管神經(jīng)束的患者,勃起功能障礙發(fā)生率比保留的患者發(fā)生率更高(82.6%vs25.0%,P=0.042),詳見表5。

表5 患者LRP術(shù)后控尿功能和性功能的影響因素Tab.5 Urinary control function and sexual function in patients after LRP under different stratification n(%)

3 討論

隨著我國人口老齡化,以及環(huán)境因素和生活習(xí)慣的改變,近年P(guān)Ca的發(fā)病率呈上升趨勢。對于臨床局限性PCa且預(yù)期壽命超過10年的患者,RP是首選標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。由于前列腺位于盆腔深部,位置隱蔽、血供豐富,周邊神經(jīng)、血管、肌肉組織解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜,且盆腔空間狹小導(dǎo)致操作難度增大。LRP目前已廣泛應(yīng)用于臨床,至今已有30年的歷史。與以往的開放手術(shù)相比,具有視野清晰、操作便利、創(chuàng)傷小、出血少、恢復(fù)快、術(shù)后痛苦少和并發(fā)癥少等優(yōu)點[6-7]。本研究選擇10年前行LRP的80例患者,探討LRP術(shù)后10年患者的腫瘤學(xué)和功能學(xué)結(jié)果。

PCa是異質(zhì)性較強(qiáng)的惡性腫瘤,對于不同危險分層的患者,RP的腫瘤學(xué)結(jié)局表現(xiàn)出較大的差異。既往國外有研究[8-10]報道PCa行LRP術(shù)后的長期隨訪結(jié)果,如Hruza 等[8]在對370例LRP患者術(shù)后長期隨訪發(fā)現(xiàn),10年的無生化復(fù)發(fā)生存率在pT2、pT3a、pT3b/4分期患者中分別為80.2%、47.4%和49.8%,10年臨床無進(jìn)展生存率分別為 97.2%、84.4%和 78.1%,PCa特異性生存率估計為 100%、97.3%和 90.6%。同樣 Busch等[9]對1 845例LRP術(shù)后患者進(jìn)行分析,分別有71.3%、20.5%、6.7%和3.2%的患者存在器官局限性疾病、前列腺外侵犯、精囊浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,手術(shù)切緣陽性率為29.2%;平均隨訪5年發(fā)現(xiàn)51人死亡,其中6人死于PCa;5年、8年和10年無生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence,BCR)生存率分別為83.9%、78.6%和75.6%。Freedland等[10]對 58 例行根治術(shù)的 T3a 期前列腺癌患者進(jìn)行平均 10.3 年的隨訪,發(fā)現(xiàn)術(shù)后5、10和15年P(guān)Ca特異性生存率分別為 98%、91%和84%。國內(nèi)高新等[11]報道,對255例局部高危PCa患者行LRP,術(shù)后隨訪中位時間73個月,總體5年P(guān)FS、CSS和OS分別為77.7%、94.3%和87.1%。最近王瑜等[12]報道,對246例局部晚期行腹腔鏡下擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃和LRP的PCa患者隨訪10年,10年無BCR率和無轉(zhuǎn)移生存率分別為 58.5%和 73.6%,腫瘤特異性生存率、總體生存率分別為 91.6%和85.3%。本研究對80例LRP患者進(jìn)行了隨訪,中位隨訪時間113(99,122)個月,有24例患者死亡,其中因PCa復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移而死亡的人數(shù)為11例,共有18例患者出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展;5、10年總生存率為86%、70%;5、10年腫瘤特異生存率為91%、85%;5、10年無影像學(xué)進(jìn)展生存率為87%、76%;與以往報道結(jié)果相近。限于樣本量,本研究未對OS、CSS、rPFS進(jìn)行分層研究。因為PCa患者術(shù)后生存期較長,較多患者在術(shù)后并沒堅持進(jìn)行PSA監(jiān)測,所以也沒有對患者術(shù)后無BCR生存率進(jìn)行分析。結(jié)合本研究結(jié)果和既往國內(nèi)外研究數(shù)據(jù),PCa患者LRP術(shù)后能夠獲得較長的生存時間,10年的CSS基本在90%以上,即便是局部晚期PCa。

本研究對可能影響患者術(shù)后OS、CSS、rPFS的風(fēng)險因素做了單因素和多因素Cox回歸分析,結(jié)果顯示,病理Gleason評分、術(shù)后未達(dá)到臨床治愈是影響患者OS的獨立危險因素,病理Gleason評分是影響患者CSS的獨立危險因素,術(shù)前最高PSA濃度大于20 ng/mL是影響患者rPFS的獨立危險因素,術(shù)后未達(dá)到臨床治愈對CSS、rPFS的影響僅具有邊緣顯著性意義。既往有文獻(xiàn)[13-14]報道,術(shù)后是否達(dá)到臨床治愈是術(shù)后生化復(fù)發(fā)的獨立危險因素,未達(dá)到臨床治愈的患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著增加。既往研究對術(shù)后臨床治愈的定義繁多,臨界值的選取范圍在0.01～0.2 ng/mL,導(dǎo)致術(shù)后臨床治愈率的差異很大(41%～92%)。有研究[15]顯示,以RP后6個月內(nèi)血清PSA下降至0.03 ng/mL作為臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)對生化復(fù)發(fā)的預(yù)測效能最好。本研究選擇0.03 ng/mL作為臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)的臨界值,術(shù)后臨床治愈率為52.5%,分析證實術(shù)后臨床治愈是術(shù)后OS的獨立危險因素,未達(dá)到臨床治愈的患者死亡風(fēng)險顯著升高,但是否臨床治愈對術(shù)后CSS、rPFS的影響僅具有邊緣顯著性意義。王瑜等[12]報道了術(shù)后 Gleason 評分、陽性淋巴結(jié)數(shù)目以及pT分期是CSS的獨立危險因素。本研究也證實術(shù)后Gleason 評分是CSS的獨立危險因素,與國內(nèi)外研究基本一致;但本研究結(jié)果并未顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、pT分期與CSS具有顯著相關(guān)性,這可能與本研究存在選擇性偏倚或樣本量相對較少有關(guān)。

筆者運(yùn)用改良尿失禁量表對生存的56例患者進(jìn)行控尿功能評估。其中76.8%的患者能夠完全控尿,21.4%的患者從術(shù)后到隨訪結(jié)束一直存在尿失禁,1例患者因為車禍導(dǎo)致脊髓損傷需要長期插入導(dǎo)尿管排尿,13例患者有中重度排尿煩惱問題。Busch等[9]的隨訪報道顯示,術(shù)后74.9%的患者達(dá)到尿控,而9.2%和15.9%的患者分別存在輕度和嚴(yán)重的尿失禁。王瑜等[12]的研究報道術(shù)后1年控尿率為 96.7%,高新等[11]研究報道術(shù)后1年總體控尿率為94.1%,前期組(2004-2011年)和后期組(2012-2016年)分別為91.9%和97.9%。Ghabili等[16]對34例局部晚期PCa患者進(jìn)行LRP,術(shù)后隨訪96% 的患者術(shù)后尿控滿意,比較cT2和cT3期RP后患者尿控和性功能恢復(fù)無明顯差別。Rassweiler等[17]的一項包含5 824例LRP病例的大型多中心隊列研究顯示,術(shù)后12個月的尿控率為84.9%。Coelho等[18]的Meta分析報道有84.8%的術(shù)后控尿率。本研究結(jié)果與國內(nèi)外研究相似。由于不同研究對于尿失禁的定義不同,可能在術(shù)后控尿率上有些許偏差,如 Busch等[9]根據(jù)每24 h需要的尿墊分層如下: 0～1墊為無尿失禁; 2～3墊為輕度尿失禁;≥ 3墊為嚴(yán)重尿失禁。而Rassweiler等[17]則將每24 h內(nèi)使用≥1尿墊定義為尿失禁。 Busch等[9]考慮到,問卷調(diào)查時有很大比例的患者即便沒有尿失禁也會每天使用1～2片尿墊當(dāng)作安全護(hù)墊,而不是有真正的尿失禁。本研究采用最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn),即每24 h內(nèi)使用≥1尿墊作為標(biāo)準(zhǔn)判斷尿失禁,未發(fā)現(xiàn)年齡、BMI、術(shù)前ADT、術(shù)中保留血管神經(jīng)束、外科切緣陽性、腫瘤神經(jīng)侵犯與術(shù)后尿失禁有顯著的相關(guān)性,對于影響LRP術(shù)后長期尿失禁的相關(guān)因素,仍需進(jìn)一步研究。

筆者運(yùn)用改良國際勃起功能指數(shù)評分對生存的56例患者進(jìn)行性功能評估。本研究中51.8%的患者沒有性刺激或者性興奮, 12.5%的患者仍存在性功能可以進(jìn)行性生活,35.7%的患者存在勃起功能障礙,不足以維持正常的性生活,僅有3例患者在隨訪中報告有中重度勃起功能障礙煩惱問題。Rassweiler等[17]報道保留雙側(cè)血管神經(jīng)束,術(shù)后12個月有52.5%的患者能夠進(jìn)行正常的性生活。Coelho等[18]報道LRP術(shù)中保留單側(cè)或雙側(cè)血管神經(jīng)束的患者,術(shù)后12個月的完全勃起率分別為31.1%和54%。Salter等[19]的最新研究表明,術(shù)中保留雙側(cè)血管神經(jīng)束是LRP后早期性功能恢復(fù)的重要預(yù)測因素。神經(jīng)血管束位于前列腺筋膜內(nèi),分布于前列腺幾乎整個側(cè)面及背面,從精囊腺水平向前列腺尖走行。在前列腺的前外側(cè),有許多盆神經(jīng)分支在此下行,這些神經(jīng)位于前列腺筋膜和肛提肌筋膜之間,因此剝離前列腺的時候應(yīng)當(dāng)注意勿損傷此區(qū)域的神經(jīng)。本研究中只有7例患者行保留血管神經(jīng)束的LRP,術(shù)中未保留血管神經(jīng)束的患者的勃起功能障礙發(fā)生率比保留者更高。由于既往早期保留血管神經(jīng)束的LRP病例較少,而近年保留血管神經(jīng)束的早期PCa患者明顯增多,有待于收集更多病例進(jìn)行比較性研究。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究是一個單中心回顧性研究,為了達(dá)到10年的長期隨訪,選擇納入的隨訪目標(biāo)樣本量較小。另外,本研究雖然對生存的患者進(jìn)行了控尿和性功能的橫斷面隨訪調(diào)查,但是因為時間跨度大,無法獲知患者術(shù)前和術(shù)后短期的功能變化,導(dǎo)致本研究功能學(xué)隨訪結(jié)果缺乏時間軸上的對比分析。最后,一定比例的患者在術(shù)后接受了輔助性內(nèi)分泌治療或者放射或化學(xué)藥物治療,可能對患者的OS、CSS、rPFS產(chǎn)生一定影響,本研究并沒有對LRP術(shù)后的治療過程進(jìn)行分析。本研究存在一定的偏倚并且樣本量較少,有待于納入更多樣本進(jìn)行更加詳細(xì)周密的隨訪研究。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,PCa患者行LRP 術(shù)后5、10年總生存率為86%、70%,腫瘤特異生存率為91%、85%,影像學(xué)無進(jìn)展生存率為87%、76%。病理Gleason評分、術(shù)后未達(dá)到臨床治愈是影響患者OS的獨立危險因素;病理Gleason評分是影響患者CSS的獨立危險因素;術(shù)前最高PSA濃度大于20 ng/mL是影響患者rPFS的獨立危險因素;術(shù)后未達(dá)到臨床治愈對CSS、rPFS的影響僅具有邊緣顯著性意義。以每天更換≥1片護(hù)墊為標(biāo)準(zhǔn)判斷尿失禁,76.8%的患者能夠完全控尿,21.4%的患者存在不同程度尿失禁。51.8%的患者術(shù)后沒有性刺激或者性興奮,12.5%的患者仍可以進(jìn)行正常的性生活,35.7%的患者存在勃起功能障礙不足以維持正常的性生活,與保留血管神經(jīng)束的患者相比,未保留血管神經(jīng)束的患者勃起功能障礙發(fā)生率更高。本研究表明,LRP術(shù)后10年在控瘤和控尿功能方面基本與國外報道相似,絕大多數(shù)患者可以獲得較好的腫瘤學(xué)和功能學(xué)結(jié)果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明葉小波:提出研究思路,設(shè)計研究方案,撰寫論文;朱廣藝、熊天宇:采集并分析數(shù)據(jù);張慧博、金木蘭、楊敏福:提供數(shù)據(jù)并指導(dǎo)研究;邢念增、牛亦農(nóng):總體把關(guān),審定論文。