三酰甘油-葡萄糖指數(shù)與脂肪組織胰島素抵抗的關(guān)系分析

李曉輝 尹 潔 劉 冰 于恒池 祝英娜 馬池發(fā) 袁明霞

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100050)

由于生活方式和飲食模式的改變,肥胖患病率逐年增加,已成為威脅全球健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。肥胖者常存在胰島素抵抗(insulin resistance, IR),而IR是肥胖引起2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、血脂代謝異常、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等多種代謝性疾病的中心環(huán)節(jié)。IR主要包括骨骼肌IR、肝IR和脂肪組織IR(adipose tissue insulin resistance, adipose-IR)[2]。作為一種內(nèi)分泌器官,脂肪可以影響糖脂代謝[3]。Adipose-IR本身可導(dǎo)致異位脂肪沉積,進(jìn)而引起骨骼肌IR、肝IR[4],誘發(fā)糖脂代謝紊亂。目前對(duì)于骨骼肌IR、肝IR的研究較多,而adipose-IR相關(guān)研究較少。本課題組前期研究[5]采用adipose-IR指數(shù),即空腹游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)×空腹胰島素(fasting insulin, FINS)對(duì)肥胖人群進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖患者的adipose-IR程度隨著體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)的增加逐漸加重[6]。

既往研究[7]以葡萄糖鉗夾試驗(yàn)和穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗 (homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR) 指數(shù)作為參考,證實(shí)三酰甘油-葡萄糖(triglyceride-glucose, TyG)指數(shù)可作為評(píng)估IR的替代指標(biāo)。TyG指數(shù)與代謝綜合征及心血管疾病密切相關(guān),對(duì)疾病的早期篩查、危險(xiǎn)分層及預(yù)后判斷具有很大潛力[8]。由于TyG指數(shù)是一個(gè)非基于胰島素的指標(biāo),與其他評(píng)估IR的方法相比,成本更低、更易獲取。在肥胖患者中,TyG指數(shù)評(píng)估adipose-IR的價(jià)值如何,是本研究重點(diǎn)探討的問(wèn)題,以期為肥胖及相關(guān)代謝疾病的預(yù)測(cè)及治療提供新思路和一定的理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

將2019年4月至2022年3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院就診的中心性肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥28]患者為研究對(duì)象,其中男性142例 (33.89%),女性277例 (66.11%)。選擇其中TyG≥9.07的209例患者為高TyG組, TyG<9.07的210例患者為低TyG組。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審批 (審批號(hào):2020-P2-169-02)。所有研究對(duì)象均簽署了知情同意書(shū)。

(1) 納入條件:年齡18～60歲,符合我國(guó)人群中心性肥胖相關(guān)診斷切點(diǎn)的要求:男性腰圍≥90 cm,女性腰圍≥85 cm[9]。

(2) 排除條件:繼發(fā)性肥胖、其他內(nèi)分泌激素異常所致的疾病、合并嚴(yán)重心臟疾病(紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)>Ⅲ級(jí))、肝腎功能不全(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高≥2.5倍正常值,血清肌酐升高≥132 μmol/L)、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染性疾病和惡性腫瘤者、妊娠期或者哺乳期女性。

1.2 資料收集

收集患者基本臨床資料,包括年齡、性別、既往病史、長(zhǎng)期用藥史等;測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍,用于計(jì)算BMI、身體肥胖指數(shù)(body adiposity index,BAI)。受試者隔夜空腹至少8 h于次日晨采肘靜脈血,檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、胰島素水平、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮 (blood urea nitrogen,BUN)、尿酸(uric acid,UA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、FFA等代謝相關(guān)指標(biāo)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

1.3.1 各指標(biāo)檢測(cè)方法

血糖采用葡萄糖氧化酶法進(jìn)行測(cè)定;HbA1c采用高效液相色譜法測(cè)定;胰島素采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定;FFA濃度采用酶比色法測(cè)定;ALT、AST和TC、HDL-C、TG濃度使用比色酶自動(dòng)分析儀測(cè)量,自動(dòng)計(jì)算得出LDL-C濃度。

1.3.2 計(jì)算公式

(1) TyG指數(shù)=ln[空腹TG×FBG/2][10];

(2) BMI=體質(zhì)量/身高2;

(3) BAI=臀圍/身高1.5-18;

(4) HOMA-IR=FBG×FINS/22.5;

(5)穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌功能(homeostasis model assessment of β-cell function, HOMA-β)指數(shù)=20×FINS/(FBG-3.5);

(6)adipose-IR指數(shù)=空腹FFA × FINS 。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 高TyG組和低TyG組間患者基線特征的比較

高TyG組平均年齡(34.28±0.66)歲,男性76例(36.36%),低TyG組平均年齡(30.86±0.58)歲,男性66例(31.43%);高TyG組患者平均年齡大于低TyG組,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而性別組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) (表1)。

表1 高TyG組和低TyG組肥胖患者基線資料的對(duì)比Tab.1 Comparisons of basic characteristics between the high TyG and the low TyG group patients with obesity

兩組患者間BMI、腰圍、臀圍差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而高TyG組BAI及HbA1c、FBG、空腹FFA、TC、LDL-C濃度均顯著高于低TyG組,各指標(biāo)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

與低TyG組相比,高TyG組患者FINS、HDL-C濃度及ALT、AST均明顯高于低TyG組,各指標(biāo)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而hs-CRP在兩組患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

與低TyG組相比,高TyG組adipose-IR指數(shù)、HOMA-IR指數(shù)均顯著增加;而高TyG組HOMA-β指數(shù)明顯低于低TyG組;各指標(biāo)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) (表1)。

2.2 TyG指數(shù)與糖代謝相關(guān)指標(biāo)之間的關(guān)系

相關(guān)性分析顯示,TyG指數(shù)與adipose-IR指數(shù)(r=0.310,P<0.001, 圖1A)、HOMA-IR指數(shù)(r=0.432,P<0.001, 圖1B)和HbA1c(r=0.553,P<0.001, 圖1D) 均呈顯著正相關(guān);TyG指數(shù)與HOMA-β(r=-0.397,P<0.001, 圖1C)呈顯著負(fù)相關(guān)。

圖1 TyG指數(shù)與adipose-IR(A)、HOMA-IR(B)、HOMA-β(C)及HbA1c(D)之間的相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analyses between TyG index and adipose-IR (A), HOMA-IR (B), HOMA-β (C) and HbA1c (D)

2.3 TyG指數(shù)與adipose-IR關(guān)系的多因素分析

以TyG指數(shù)高低為因變量(高=1,低=0),以adipose-IR指數(shù)及年齡、性別、BAI、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、HOMA-IR、HOMA-β為自變量,進(jìn)行多因素分Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,在校正了上述因素后,TyG指數(shù)仍然與adipose-IR指數(shù)有顯著關(guān)聯(lián)(P<0.05),高TyG指數(shù)預(yù)示著更嚴(yán)重的adipose-IR(表2)。

表2 Logistic回歸分析影響TyG指數(shù)的相關(guān)因素Tab.2 Logistic regression results of the related factors affecting TyG index

2.4 TyG對(duì)脂肪組織胰島素抵抗的評(píng)估效果

以TyG作為檢驗(yàn)變量,Adipose-IR指數(shù)高低為狀態(tài)變量(高=1,低=0),繪制受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,進(jìn)而評(píng)估TyG對(duì)脂肪組織胰島素抵抗的評(píng)估效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn),曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.713(P<0.05),提示TyG對(duì)adipose-IR有一定評(píng)估價(jià)值(圖2)。)

圖2 TyG指數(shù)的ROC曲線圖Fig.2 ROC curve of TyG index

3 討論

TyG指數(shù)在2008年被首次報(bào)道可作為診斷健康人群IR的HOMA-IR簡(jiǎn)易替代指標(biāo)[11]。高血糖和高三酰甘油血癥均為肥胖及相關(guān)代謝性疾病的重要危險(xiǎn)因素,與IR密切相關(guān);綜合這兩個(gè)指標(biāo)計(jì)算得出的TyG指數(shù)與代謝性疾病的關(guān)聯(lián)更加密切。肥胖作為一種由機(jī)體脂肪堆積過(guò)多或分布異常引起的慢性代謝性疾病,是T2DM、血脂代謝異常、NAFLD及心血管疾病等多種慢性疾病的主要危險(xiǎn)因素[12]。在肥胖患者中,脂肪細(xì)胞可釋放多種脂肪因子,干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,通過(guò)多種機(jī)制下調(diào)胰島素受體底物的基因表達(dá),導(dǎo)致adipose-IR[13-14]。Adipose-IR是肥胖和T2DM的重要病理生理組成。本課題組之前的研究[6]采用adipose-IR指數(shù)對(duì)脂肪組織敏感性進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)成人從正常體質(zhì)量到嚴(yán)重肥胖的過(guò)程中,脂肪組織胰島素敏感性逐漸下降。然而,目前缺少更加簡(jiǎn)易有效且經(jīng)濟(jì)的指標(biāo)用于評(píng)估adipose-IR。本研究發(fā)現(xiàn),在肥胖患者中,TyG與adipose-IR指數(shù)呈顯著正相關(guān),高TyG組患者的adipose-IR指數(shù)較低TyG組顯著增加,提示高TyG預(yù)示著更嚴(yán)重的adipose-IR?？紤]到在本研究中多種因素可能影響adipose-IR指數(shù),我們對(duì)年齡、性別、BAI、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、HOMA-IR、HOMA-β進(jìn)行了校正,結(jié)果表明,TyG指數(shù)是一個(gè)獨(dú)立的adipose-IR的影響因子,TyG指數(shù)可以作為一種簡(jiǎn)易的手段用于評(píng)估肥胖患者adipose-IR。

向心性肥胖患者因存在adipose-IR,體內(nèi)脂肪組織對(duì)胰島素敏感性下降,引起血清TG過(guò)多,可能導(dǎo)致肝、肌肉等非脂肪組織中脂肪酸的積累,從而引起異位脂質(zhì)沉積,脂毒性被認(rèn)為是發(fā)生IR的一種重要機(jī)制[15]。研究[16]發(fā)現(xiàn),中老年代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)患者中,TyG指數(shù)與MS組分呈顯著正相關(guān),提示TyG是發(fā)現(xiàn)MS的可靠指標(biāo)。本文研究發(fā)現(xiàn),高TC、高LDL-C及低LDL-C濃度均與TyG指數(shù)增加有關(guān),提示TyG指數(shù)越高,脂質(zhì)代謝情況越差。高TG和低HDL-C是MS的兩個(gè)組成部分[17],在一定程度上提示TyG指數(shù)與MS二者間關(guān)系密切,與既往研究[16]結(jié)果一致。向心性肥胖是與MS關(guān)系最為密切的肥胖形式。肥胖患者總體脂肪含量增加及內(nèi)臟脂肪堆積均與IR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。既往研究[18]表明BMI可以反映全身脂肪含量,是一個(gè)強(qiáng)有力的人類整體死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo),然而身體脂肪分布更能反映人體的代謝健康狀況,是一個(gè)預(yù)測(cè)代謝健康更強(qiáng)有力的指標(biāo)[19]。在本項(xiàng)研究中,我們采用BAI估計(jì)內(nèi)臟脂肪堆積的程度。BAI是一種用于估算身體成分的人體測(cè)量學(xué)方法,BAI與脂肪含量的關(guān)系已經(jīng)在多項(xiàng)研究[20-21]中得到證實(shí)。有研究者[22]通過(guò)4室模型證明了成人個(gè)體中BAI與脂肪含量的相關(guān)性比BMI更強(qiáng),在反映身體成分組成方面較BMI更具有優(yōu)勢(shì)。本文研究發(fā)現(xiàn)BAI與TyG指數(shù)呈正相關(guān),間接體現(xiàn)了TyG指數(shù)可能與內(nèi)臟脂肪含量存在正向關(guān)聯(lián)。

既往研究[23-24]證明,由于脂肪組織對(duì)胰島素不敏感,肥胖患者血液循環(huán)中胰島素和FFA水平升高,進(jìn)而可以導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪沉積、加重肝和肌肉IR。因此本研究進(jìn)一步評(píng)估了TyG指數(shù)對(duì)胰島素敏感性(HOMA-IR)和β細(xì)胞功能(HOMA-β)的影響。結(jié)果顯示,TyG指數(shù)與HOMA-IR指數(shù)顯著正相關(guān),提示TyG指數(shù)可能用于評(píng)估IR。而TyG指數(shù)與HOMA-β指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān),這可能由糖脂毒性對(duì)胰島功能的抑制作用所致。此外,在肥胖和IR情況下,胰島β細(xì)胞脂解作用增強(qiáng),增多的脂肪酸不僅干擾糖代謝,還會(huì)降低葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌,抑制胰島素基因表達(dá),促使β細(xì)胞受損甚至死亡。

本文研究表明,隨著TyG指數(shù)的增加,adipose-IR更嚴(yán)重,ALT、AST水平更高。NAFLD已經(jīng)成為最常見(jiàn)的慢性病,IR在NAFLD的發(fā)病和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[25],而adipose-IR可能是NAFLD進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化或者使纖維化程度加重的主要代謝決定因素[26]。此外,糖脂代謝紊亂在NAFLD的發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。TG是由肝中產(chǎn)生的FFA合成,當(dāng)脂肪組織的儲(chǔ)存能力受限時(shí),會(huì)導(dǎo)致FFA的外流增加及肝中脂肪的異位沉積。作為IR的可靠指標(biāo),TyG指數(shù)與NAFLD之間的關(guān)聯(lián)性也已經(jīng)被很多研究證實(shí),而且發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)鑒別NAFLD的準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于ALT[27]。

研究[28]表明,作為評(píng)估IR的指標(biāo),TyG指數(shù)可作為超重或肥胖T2DM患者血糖控制的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。結(jié)合本研究的結(jié)果,將TyG指數(shù)作為adipose-IR的有效指標(biāo)進(jìn)行深入研究,進(jìn)一步探索TyG指數(shù)在診斷、預(yù)測(cè)及治療肥胖及相關(guān)代謝疾病中的潛在價(jià)值,具有重要意義。

本研究具有一定優(yōu)勢(shì)和創(chuàng)新性。本研究采用國(guó)際公認(rèn)adipose-IR指數(shù),通過(guò)空腹胰島素和FFA濃度評(píng)估adipose-IR[5],分析TyG指數(shù)對(duì)adipose-IR的影響,證實(shí)TyG指數(shù)是adipose-IR的獨(dú)立影響因子。TyG指數(shù)可作為一種更具可及性的、簡(jiǎn)單有效的手段評(píng)估肥胖患者adipose-IR。本研究屬于橫斷面研究,鑒于橫斷面研究的局限性,不能準(zhǔn)確鑒定TyG指數(shù)和adipose-IR及其他重要代謝指標(biāo)之間的因果關(guān)系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明李曉輝、袁明霞:提出研究思路,設(shè)計(jì)研究方案,撰寫(xiě)論文;尹潔、劉冰、于恒池:提供數(shù)據(jù),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析指導(dǎo);祝英娜、馬池發(fā):收集及整理數(shù)據(jù);袁明霞:總體把關(guān),審核文章。