基于腸道微生態(tài)探討針灸“從腸治皮”干預(yù)慢性蕁麻疹的機(jī)制研究*

肖顯俊，石云舟，曹煒，姚俊鵬，鄒子豪，胡笑燊，鐘冬靈，金榮疆，李瑛，陳明嶺，李涓**

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 成都 610075；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 成都 610075；4.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/四川省中醫(yī)院 成都 610075）

蕁麻疹是一種常見(jiàn)的皮膚病，臨床以瘙癢、風(fēng)團(tuán)、（或伴）血管性水腫等為主要表現(xiàn)，若蕁麻疹頻繁發(fā)作且病程超過(guò)6周則為慢性蕁麻疹（Chronic Urticaria，CU）[1,2]。幾乎每個(gè)人一生中都會(huì)經(jīng)歷蕁麻疹[3]。CU奇癢難忍，不易控制，常常給患者和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，CU患者的生活質(zhì)量受損程度甚至等同于受缺血性心臟病的影響[4]。CU的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是目前研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。隨著“腸-皮軸”理論的提出，大量證據(jù)表明皮膚與大腸在生理病理上有著緊密聯(lián)系?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)與皮膚病發(fā)病密切相關(guān)，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物失調(diào)可直接或間接地影響CU發(fā)生發(fā)展[5]，糾正腸道微生態(tài)失調(diào)是臨床治療CU的新趨勢(shì)。中醫(yī)學(xué)中有諸多關(guān)于“腸皮同病”的記載，皮膚病從“腸”論治，常常取得較為理想的治療效果[6]。其中，CU屬于針灸治療的優(yōu)勢(shì)病種之一[7]，針灸治療CU有著悠久歷史和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。近來(lái)不少研究[8,9]表明針灸能調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)紊亂且發(fā)揮相應(yīng)治療作用。因此，本文結(jié)合腸道菌群與CU相關(guān)性的研究進(jìn)展，基于“從腸治皮”的角度，探討針灸通過(guò)改善腸道微生態(tài)治療CU的可行性，以期為針灸治療CU的臨床與科研提供新思路。

1 腸與皮之間的中西醫(yī)的認(rèn)識(shí)

1.1 “腸-皮軸”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

皮膚與腸道細(xì)胞來(lái)源于同一胚胎層，并且有著相似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與神經(jīng)支配通路[10]。Stokes等[11]在1930年首次提出了“腸-腦-皮膚軸”的概念，并認(rèn)為腸道微生物可能影響各種皮膚病的發(fā)病機(jī)制。腸道和皮膚有許多共同的特征和功能，都是人體重要的免疫屏障，并為種類豐富的微生物菌群提供了適宜的生存環(huán)境。腸道微生態(tài)與人體之間相互依賴、互利互惠，在維系人類的健康狀態(tài)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[12]。越來(lái)越多的證據(jù)表明皮膚狀況與腸道微生態(tài)息息相關(guān)，并深化了“腸-皮軸”之間生理病理的聯(lián)系。

1.2 大腸與皮的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)理論早已明確皮與大腸之間的緊密關(guān)系，《靈樞·本臟》載“肺合大腸，大腸者，皮其應(yīng)”，“皮厚者，大腸厚；皮薄者，大腸薄……皮肉不相離者，大腸結(jié)”，可見(jiàn)皮部與大腸內(nèi)外同應(yīng)，兩者不僅在功能上相互協(xié)調(diào)，而且在病變上常常相互影響?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·繆刺論》：“夫邪之客于形也，必先舍于皮毛；留而不去，入舍于孫脈……內(nèi)連五臟，散于胃腸”，詳細(xì)闡述了皮部的病變由經(jīng)絡(luò)逐步向大腸傳變的過(guò)程。而大腸有疾亦可導(dǎo)致皮部生發(fā)癮疹，如《疹門主論》載“胃與大腸之風(fēng)熱亢盛已極……怫郁于皮毛腠理之間，輕則為疹”。由上可見(jiàn)，大腸與皮相互輸應(yīng)，是緊密相連的整體。

2 “腸-皮軸”關(guān)系在CU中的體現(xiàn)

CU是一種涉及自身免疫、過(guò)敏反應(yīng)的常見(jiàn)皮膚炎性疾病[13]。相關(guān)研究報(bào)道CU的發(fā)生與輔助性T細(xì)胞（Th）17/調(diào)節(jié)T（Treg）細(xì)胞失衡，免疫球蛋白E（IgE）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6等炎性因子水平升高有關(guān)[14]。但CU的發(fā)病機(jī)制仍不明確，一直是臨床研究難點(diǎn)。近來(lái)，腸道微生態(tài)與CU相關(guān)性逐漸成為研究的熱點(diǎn)，腸道菌群及其相關(guān)產(chǎn)物被認(rèn)為是影響CU發(fā)生發(fā)展的重要因素[13]，腸道微生態(tài)可能是治療CU的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.1 CU腸道菌群紊亂

不少學(xué)者圍繞CU患者腸道菌群展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)CU患者腸道菌群的多樣性和豐富度較健康受試者有著明顯差異。與健康對(duì)照組相比，CU患者的腸道菌群門水平的擬桿菌門（Bacteroidetes）[15]和變形菌門（Proteobacteria）[13]相對(duì)豐度增高，而厚壁菌門（Firmicutes）[15]的相對(duì)豐度降低；在綱水平上，芽孢桿菌綱（Bacilli）[13]的相對(duì)豐度增加；在科水平上，腸桿菌科（Enterobacteriaceae）[13,15]的相對(duì)豐度增高，而瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的相對(duì)豐度降低[15]；在屬水平上，大腸桿菌（Escherichia coli）[5]、蘇黎世桿菌（Turicibacter）[16]及毛形桿菌（Lachnobacterium）[16]的相對(duì)豐度增高，而乳酸桿菌（Lactobacillus）[14,17]、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）[5,14,18]、擬桿菌（Bacteroides）[5]、柔嫩梭菌（Clostridium leptum）[14,18]、雙歧桿菌（Bifidobacterium）[15,17]、普雷沃氏菌（Prevotella）[5]、嗜粘蛋白-艾克曼菌（A muciniphila）[18]、糞便桿菌（Faecalibacterium）[15]、考拉桿菌（Phascolarctobacterium）[16]、巨單胞菌（Megamonas）[13]、巨球型菌（Megasphaera）[13]和小桿菌（Dialister）[13]的相對(duì)豐度下降。然而一些研究的結(jié)果有細(xì)微差別，如Wang等[16]發(fā)現(xiàn)CU患者中的乳酸桿菌相對(duì)豐度較健康人群更高、Wang等[15]發(fā)現(xiàn)擬桿菌的相對(duì)豐度在CU患者中呈現(xiàn)增高趨勢(shì)，這些差異可能與納入CU的類別不同及疾病嚴(yán)重程度不同有關(guān)。腸道菌群多樣性在CU中的作用仍有待進(jìn)一步研究明確。目前研究結(jié)果提示，CU與腸道菌群失調(diào)有密切聯(lián)系，而腸道菌群紊亂可能促使CU發(fā)病。

2.2 腸道菌群對(duì)CU的影響

在影響CU發(fā)生方面，部分特定的菌種可能比菌群的多樣性更為重要[16]。乳酸菌屬是一種無(wú)芽孢的桿菌，屬于革蘭氏陽(yáng)性菌。乳酸菌是一種有益菌，其能夠影響腸道微生物組成及免疫功能活性[19]，并能幫助恢復(fù)機(jī)體和微生物之間的生理病理平衡[20]。雙歧桿菌是一種革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌屬，廣泛存在于人體的胃腸道。乳酸桿菌和雙歧桿菌可能通過(guò)改善緊密連接蛋白的功能及表達(dá)、調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞屏障的完整性、降低腸道pH值以豐富腸道菌群的多樣性等方式，發(fā)揮抑制CU發(fā)生的作用[17]。瘤胃球菌是一種革蘭氏陽(yáng)性厭氧球菌屬，是結(jié)腸中厚壁菌門最主要的微生物之一[21]。包括CU在內(nèi)的不少過(guò)敏性疾病研究發(fā)現(xiàn)，患有過(guò)敏性疾病患者的瘤胃球菌的豐度較健康者顯著降低[15,22,23]。瘤胃球菌的含量減少可能導(dǎo)致Treg細(xì)胞數(shù)量和功能的下降，進(jìn)而促進(jìn)CU的發(fā)生[15]。普拉梭菌屬于梭菌Ⅳ簇，是健康人腸道微生物群中豐富的共生菌之一[24]。普拉梭菌在腸道中具有分泌抗炎因子的作用，腸道普拉梭菌的減少可能會(huì)加劇蕁麻疹患者炎癥反應(yīng)和免疫功能失調(diào)[14]。而普拉梭菌及其代謝產(chǎn)物水平的下降可能上調(diào)了TLR4/NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)TNF-α和IL-6等炎性因子的分泌，進(jìn)而加劇了CU患者炎性反應(yīng)。蘇黎世桿菌是革蘭氏陽(yáng)性的厭氧菌屬[25]，其可正向調(diào)節(jié)宿主免疫功能[26]。5-羥色胺是誘發(fā)蕁麻疹的常見(jiàn)因素，然而蘇黎世桿菌能生產(chǎn)一種與5-羥色胺的序列和結(jié)構(gòu)具有同源性的蛋白[27]，由此可見(jiàn)，蘇黎世桿菌及其代謝物亦可能影響著CU的進(jìn)展。綜上所述，特定菌群的表達(dá)失調(diào)常導(dǎo)致機(jī)體免疫失衡、炎性反應(yīng)發(fā)生，其與CU發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。特定菌群對(duì)CU的糾正作用可能通過(guò)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)腸道pH水平，修復(fù)上皮細(xì)胞屏障的完整性，改善粘液分泌等途徑發(fā)揮治療作用。最近的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果[28]表明，補(bǔ)充益生菌有助于緩解CU癥狀。可見(jiàn)，調(diào)理腸道菌群將是治療CU極具前景的方向，但目前仍缺乏高質(zhì)量的研究進(jìn)一步揭示其相關(guān)作用機(jī)制。

2.3 腸道菌群產(chǎn)物對(duì)CU的影響

人體與微生物之間的相互作用對(duì)炎性反應(yīng)及免疫功能都有著非常重要的影響[29]。腸道微生態(tài)失衡會(huì)導(dǎo)致腸道菌群及相關(guān)代謝產(chǎn)物表達(dá)水平發(fā)生變化，而任何腸道微生物定量或定性的變化都可能觸發(fā)炎癥反應(yīng)或過(guò)敏性反應(yīng)[30]。Wang等[15]通過(guò)液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)手段發(fā)現(xiàn)，CU患者腸道中的不飽和脂肪酸代謝物二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid）和花生四烯酸（Arachidonic acid）都處于低水平表達(dá)，不飽和脂肪酸是一種具有抗炎特性的生物活性物質(zhì)[31,32]。炎性感染是誘發(fā)CU的一個(gè)重要因素[33]，不飽和脂肪酸的減少會(huì)加劇炎癥反應(yīng)，從而可能促進(jìn)CU的發(fā)展[15]。Wang等[15]檢測(cè)到CU患者中丁酸處于低水平代謝狀態(tài)。丁酸是一種常見(jiàn)的短鏈脂肪酸，其能調(diào)控機(jī)體免疫功能和炎癥反應(yīng)，并在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[34,35]。丁酸通過(guò)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，降低IL-17的表達(dá)、增加IL-10及Foxp3表達(dá)，發(fā)揮抗炎特性從而緩解相應(yīng)的皮膚炎癥[36]。在CU患者中，雙歧桿菌（有益菌）的減少分別與丁酸的代謝物谷氨酸和琥珀酸呈正相關(guān)，而腸桿菌科（有害菌）細(xì)菌數(shù)量的增加與谷氨酸呈負(fù)相關(guān)，由此，Wang等[15]認(rèn)為腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致丁酸的低水平表達(dá)在CU發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。在CU患者中[16]異丁酸、吲哚丙酸和黃嘌呤的表達(dá)水平降低。異丁酸是常見(jiàn)的短鏈脂肪酸之一，其可刺激Treg細(xì)胞的增殖[37]；吲哚丙酸是一種膳食色氨酸代謝物，完全由共生腸道細(xì)菌生孢梭菌產(chǎn)生[38]，其具有抗炎和抗氧化作用；黃嘌呤是嘌呤衍生物，在三磷酸腺苷（ATP）降解過(guò)程中產(chǎn)生，具有抑制炎癥的特性。自身免疫和皮膚炎癥影響著CU的疾病嚴(yán)重程度[39]，在CU患者中，異丁酸、吲哚丙酸及黃嘌呤處于低水平狀態(tài)，這表明CU的發(fā)生可能與相關(guān)抗炎因子的缺乏有密切關(guān)系[40]。其他研究發(fā)現(xiàn)嘌呤循環(huán)代謝活動(dòng)的改變也與過(guò)敏性哮喘有關(guān)[41]。故腸道菌群產(chǎn)物可能通過(guò)抗炎、抗氧化及抑制過(guò)敏等途徑影響著CU的發(fā)生發(fā)展。腸道菌群產(chǎn)物是腸道微生態(tài)與機(jī)體之間相互串?dāng)_的關(guān)鍵信使之一。各類腸道菌群產(chǎn)物如不飽和脂肪酸、短鏈脂肪酸、嘌呤衍生物等通過(guò)與特定細(xì)胞膜或核受體結(jié)合從而參與機(jī)體的免疫和炎性反應(yīng)。腸道菌群產(chǎn)物對(duì)于維持機(jī)體的健康具有重要的價(jià)值，對(duì)特定腸道產(chǎn)物與CU之間關(guān)聯(lián)互作的研究將是目前研究的新趨勢(shì)。

3 針灸“從腸治皮”在CU中的應(yīng)用

3.1 針灸“從腸治皮”的醫(yī)理淵源

經(jīng)典醫(yī)籍對(duì)大腸與皮膚之間的醫(yī)理聯(lián)系早有記載，《三因極一病證方論·癮疹論治》載“世醫(yī)論癮疹，無(wú)不謂是皮膚間風(fēng)……又陽(yáng)明主肌肉，屬胃與大腸，亦有冷熱分痛癢，不可不審”。大腸與皮部聯(lián)系緊密，大腸功能失司常致皮病發(fā)生，而皮部癮疹，亦可問(wèn)責(zé)于大腸。在針灸治療上，《靈樞·壽夭剛?cè)帷份d“病在陽(yáng)之陽(yáng)者，刺陽(yáng)之合”，皮部疾患的治療常取陽(yáng)經(jīng)腧穴。其中，陽(yáng)明為多血多氣之經(jīng)，諸邪與氣血相搏于肌膚之間，阻礙氣血運(yùn)行，致風(fēng)團(tuán)疊現(xiàn)，病情纏綿；又因肺經(jīng)與大腸經(jīng)互為表里，肺外合皮毛，內(nèi)連大腸，故皮部癮疹當(dāng)首選手陽(yáng)明大腸經(jīng)論治。對(duì)《中華醫(yī)典》統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在收集到的132條針灸治療癮疹處方中，應(yīng)用頻次前三的腧穴皆來(lái)自手陽(yáng)明大腸經(jīng)，分別是曲池（43次）、合谷（18次）、肩髃（17次），而手陽(yáng)明大腸經(jīng)亦是歷代醫(yī)家治療癮疹最常用的經(jīng)絡(luò)[42]。皮部疾病的發(fā)生與腸腑功能密切相關(guān)，針灸手陽(yáng)明大腸經(jīng)可通過(guò)調(diào)節(jié)腸腑功能發(fā)揮相應(yīng)的治療作用，進(jìn)一步印證了針灸“從腸治皮”治療癮疹的功用。

3.2 針灸“從腸治皮”干預(yù)CU療效確切

CU是針灸治療的優(yōu)勢(shì)病種之一，Meta分析[43]肯定了針灸治療CU的安全性及有效性。臨床從腸腑論治CU可取得良好療效。谷力彬等[44]發(fā)現(xiàn)針刺手陽(yáng)明大腸經(jīng)的曲池、合谷、肩髃三穴，較西藥治療組（氯雷他定）能更有效地改善CU癥狀，并下調(diào)IgE、IL-4等炎性因子表達(dá)，證實(shí)了通過(guò)對(duì)大腸經(jīng)的調(diào)理能起到治療CU的作用。針灸療法具有局部近治的特點(diǎn)，直接作用腹部的腧穴，亦可發(fā)揮調(diào)理腸腑的功效。王英杰等[45]對(duì)CU患者腹部神闕穴施予雷火灸，并將灸的熱力深透至皮下，起到溫通大腸等組織的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在改善CU臨床癥狀及整體療效方面，腹部施予雷火灸優(yōu)于口服咪唑斯汀。陳麗儀等[46]認(rèn)為CU久病不愈反復(fù)發(fā)作為機(jī)體正氣不足、不能抗邪外出所致，屬里病外顯。其根據(jù)“其病在本則腹針治其本而標(biāo)癥悉除”的原理，選取腹部（中脘、下脘、氣海、關(guān)元）腧穴為主穴進(jìn)行針刺，既可起補(bǔ)益之功，又可調(diào)理腸腑、疏通經(jīng)氣，其結(jié)果證實(shí)腹部針刺可有效改善CU癥狀，其療效與口服西替利嗪相當(dāng)。

3.3 針灸“從腸治皮”調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)干預(yù)CU的可能機(jī)制

針灸能有效改善腸道菌群多樣性，修復(fù)腸道有益菌群定植力，從而達(dá)到恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡、改善疾病狀況的目的[47]。雖然目前尚未有針灸通過(guò)腸道微生態(tài)治療CU的報(bào)道，但已有研究證實(shí)針灸通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療過(guò)敏性、自身免疫性疾病且效應(yīng)明確。謝歡[8]發(fā)現(xiàn)針刺結(jié)合自血療法能改善過(guò)敏性鼻炎患者腸道菌群生物多樣性和豐度，有效緩解過(guò)敏性鼻炎患者癥狀，并提高其生活質(zhì)量。針灸可以調(diào)控不同疾病狀態(tài)下的腸道微生態(tài)，進(jìn)而增強(qiáng)患者的免疫功能。孫暉等[9]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者術(shù)后常出現(xiàn)不同程度的腸道菌群紊亂及免疫功能缺陷，在常規(guī)治療手段上結(jié)合溫針灸治療，可以顯著上升雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的水平，并降低大腸桿菌、腸球菌等有害菌的比例，糾正腸道微生態(tài)平衡；并可提高CD3+、CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+水平，改善患者免疫功能，同時(shí)降低TNF-α、IL-6、類風(fēng)濕因子（CRP）等炎性因子水平。Zhang等[48]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病小鼠存在腸道微生態(tài)紊亂，通過(guò)電針干預(yù)可以促進(jìn)乳酸菌等有益菌的增長(zhǎng)，提升丁酸等短鏈脂肪酸的整體表達(dá)水平，重塑腸道微生態(tài)平衡，進(jìn)而降低糖尿病相關(guān)指標(biāo)并抑制炎性反應(yīng)。岳靈[49]發(fā)現(xiàn)，功能性腹瀉模型大鼠的腸道菌群失調(diào)與腹瀉癥狀相關(guān)，針刺能夠糾正擬桿菌門、瘤胃球菌、糞桿菌等紊亂狀態(tài)，從而達(dá)到治療功能性腹瀉的目的。劉霞[50]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）模型大鼠進(jìn)行隔藥餅灸的干預(yù)后，IBS-D相應(yīng)癥狀得到明顯改善，其主要作用機(jī)制為隔藥餅灸良性調(diào)節(jié)了腸道菌群多樣性，進(jìn)而通過(guò)改善免疫應(yīng)答、腸道屏障完整性、腸上皮細(xì)胞炎癥等途徑發(fā)揮效應(yīng)。CU是一種涉及自身免疫、變態(tài)反應(yīng)的常見(jiàn)皮膚炎性疾病[13]，乳酸桿菌、雙歧桿菌、瘤胃球菌及腸道產(chǎn)物短鏈脂肪酸等異常表達(dá)與CU的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，現(xiàn)有研究表明針灸能良性調(diào)節(jié)上述腸道微生物及代謝產(chǎn)物的表達(dá)，促進(jìn)腸道微生態(tài)恢復(fù)平衡并發(fā)揮相應(yīng)的治療作用，其為針灸“從腸治皮”通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)治療CU的可行性提供了有力支撐。

4 小結(jié)與期望

腸道微生態(tài)對(duì)皮膚病的影響已是當(dāng)前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)和未來(lái)研究的趨勢(shì)。CU發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前對(duì)CU的研究仍有許多未解之謎。隨著對(duì)“腸-皮軸”理論更加深入的認(rèn)識(shí)，大量證據(jù)已初步證實(shí)腸道微生態(tài)紊亂是影響CU發(fā)生發(fā)展的重要因素，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的有機(jī)結(jié)合，是探析疾病發(fā)生機(jī)制極具價(jià)值的拓展方向。“從腸治皮”既代表了從腸腑論治皮膚病的思辨方式，繼承了中醫(yī)整體觀的思想，又著眼于腸道微生態(tài)與皮膚之間生理病理的緊密聯(lián)系，指出從調(diào)理腸道微生態(tài)治療皮膚病的可能?；谀壳把芯孔C據(jù)，筆者推測(cè)針灸可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)以發(fā)揮改善CU等相關(guān)皮膚病的功效，但現(xiàn)有相關(guān)機(jī)制研究甚少，以期未來(lái)能將行之有效的針灸療法與腸道微生態(tài)研究方法相結(jié)合，為針灸治療CU及相關(guān)皮膚病提供更多的思路及指導(dǎo)。