原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀分析及應(yīng)對(duì)策略

翟琳娜,陳文輝,李雙蕾

廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,南寧 530022

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥病因復(fù)雜,雌激素缺乏是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥重要的發(fā)病機(jī)制之一;還包括增齡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、維生素D缺乏等。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥早期缺乏典型的臨床表現(xiàn),隨著病情的進(jìn)展,患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的肢體疼痛、脊柱變形,甚至骨質(zhì)疏松性骨折,患者因此出現(xiàn)焦慮、抑郁、自主生活能力下降等。在治療方面,抗骨質(zhì)疏松癥療程漫長,費(fèi)用較高,治療方案復(fù)雜,治療過程需做好療效及藥物不良反應(yīng)評(píng)估。隨著中醫(yī)學(xué)對(duì)骨質(zhì)疏松癥病因病機(jī)的深入研究,中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥的效果也愈加明顯,根據(jù)患者疾病特點(diǎn),運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合療法,將會(huì)大大提高骨質(zhì)疏松癥的療效[1-2]。

1 中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合角度對(duì)骨質(zhì)疏松癥機(jī)制的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)沒有骨質(zhì)疏松癥的病名,從癥狀及發(fā)病特征可將骨質(zhì)疏松癥歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范疇。

腎是與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系最為密切的臟器?！端貑枴ゐ粽摗份d:“腎氣熱則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿。”《醫(yī)經(jīng)精義》指出:“腎藏精,精生髓……髓在骨內(nèi),髓足則骨強(qiáng)。”中醫(yī)學(xué)還認(rèn)為腎與痰、瘀血的形成有關(guān),進(jìn)而影響到骨痿的發(fā)生,在《景岳全書》中指出:“腎主水,水泛亦為痰。痰濁阻滯,則津液失度,氣血不行,發(fā)為骨痿?！薄夺t(yī)林改錯(cuò)》提出:“元?dú)饧忍?必不能達(dá)于血管,血管無氣,必停留而瘀?！被颊吣I中元?dú)馓澨?血失氣攝而運(yùn)行無力,遲滯成瘀,瘀阻骨絡(luò),致骨骼失養(yǎng),發(fā)為骨痿。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也發(fā)現(xiàn),隨著腎中精氣的虛損,會(huì)帶來炎癥微環(huán)境變化。在炎癥微環(huán)境的影響下,成骨細(xì)胞減少、骨形成下降,同時(shí)會(huì)促進(jìn)骨髓中巨噬細(xì)胞的破骨分化,使骨吸收增加,誘發(fā)骨質(zhì)疏松[3-4]。

脾在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。脾為后天之本、氣血津液化生之源,腎為先天之本,兩者共同作用,肌肉、骨骼方能得到滋養(yǎng)。肌少-骨質(zhì)疏松癥相關(guān)共識(shí)基于“肌肉與骨骼均起源于間充質(zhì)干細(xì)胞”提出肌少-骨質(zhì)疏松癥的治療當(dāng)肌骨并重[5];本課題組基于“骨肉不相親”理論提出通過補(bǔ)腎健脾方法治療肌少癥和骨質(zhì)疏松癥[6]。此外,脾還有運(yùn)化水濕的作用,若脾的運(yùn)化功能失職,濕邪困遏,關(guān)節(jié)酸痛重著,行走不利,容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生。腸道菌群與中醫(yī)“脾主運(yùn)化”功能密切相關(guān),有研究顯示腸道乳桿菌缺乏可加快絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)程,而健脾補(bǔ)腎為主的中藥可增加腸道菌群的多樣化,增加乳酸桿菌數(shù)量,提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥小鼠的骨密度,提示改善腸道菌群種群干預(yù)骨質(zhì)疏松癥可能是中醫(yī)抗骨質(zhì)疏松機(jī)制研究的新方向[7]。

肝臟也在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生中起作用?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩?“肝氣衰,筋不能動(dòng)”,肝腎同源,肝藏血,肝血滋養(yǎng)筋膜,肝血虧虛則筋膜、骨髓失養(yǎng)發(fā)為骨痿。最新研究顯示肝細(xì)胞生長因子基因轉(zhuǎn)染可促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥大鼠軟骨成骨及骨愈合,反過來也證明了肝臟可能參與了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展[8]。

肺臟也與骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)程相關(guān)。肺有主持宗氣、營衛(wèi)之氣的作用,又參與津液血液的運(yùn)行、輸布。“肢體運(yùn)動(dòng),筋力強(qiáng)弱者,宗氣之功也”,“中焦受氣,取汁變化”,精微“上注于肺脈,乃化而為血”。肺臟不足,一方面血虛無以生肉養(yǎng)骨,另一方面血瘀不行,絡(luò)脈不通,不能濡養(yǎng)筋骨而生骨痿[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明,在肺部通氣量不足或缺氧的情況下,可通過誘發(fā)腫瘤壞死因子(TNF)-α的分泌,抑制成骨細(xì)胞的分化,刺激破骨細(xì)胞的產(chǎn)生從而影響骨代謝[10]。

瘀血阻絡(luò)是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。《靈樞·本藏篇》曰:“血和則經(jīng)脈流行,營復(fù)陰陽,筋骨勁強(qiáng),關(guān)節(jié)清利矣”,指出氣血流暢則營血滋養(yǎng)四肢骨骼,筋骨關(guān)節(jié)功能正?！，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也證明,骨皮質(zhì)重建中心哈弗系統(tǒng)是血管的通路,若出現(xiàn)微血管病變,可能導(dǎo)致哈弗系統(tǒng)重建障礙,進(jìn)而影響骨皮質(zhì)重建[11]。骨內(nèi)存在一種特殊的毛細(xì)血管——H型血管,在骨形成過程中起到了重要作用,具有誘導(dǎo)血管生成和骨形成的能力。我們課題組最新的研究證明糖尿病大鼠的H型血管明顯受損,成骨成血管偶聯(lián)受阻,發(fā)生明顯的骨質(zhì)疏松,而活血化瘀代表藥物三七的有效成分——人參皂苷Rg1可以明顯減慢這一進(jìn)程[12]。

2 中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)狀

2.1 辨證論治 根據(jù)骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn),通常將其分為腎陽虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、腎虛血瘀證、脾胃虛弱證、血瘀氣滯證。在治法上多以補(bǔ)腎健脾、填精壯骨、活血通絡(luò)為主,分別選用右歸丸、六味地黃丸、補(bǔ)中益氣湯合金匱腎氣丸、補(bǔ)腎活血湯、四君子湯、身痛逐瘀湯等。但是臨床上辨證分型往往存在種類復(fù)雜、標(biāo)準(zhǔn)不一的問題,仍需要進(jìn)一步針對(duì)骨質(zhì)疏松癥的特定癥狀和特定指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步系統(tǒng)研究。

2.2 針對(duì)骨質(zhì)疏松癥臨床癥狀的中醫(yī)治療 (1)疼痛是骨質(zhì)疏松癥的主要癥狀。中醫(yī)認(rèn)為瘀血與骨質(zhì)疏松性疼痛關(guān)系密切,主要病機(jī)與“不通”“不榮”有關(guān)?，F(xiàn)代研究表明骨內(nèi)高壓是骨質(zhì)疏松產(chǎn)生疼痛的主要原因,而活血化瘀法可通過調(diào)節(jié)骨內(nèi)微循環(huán)來有效降低骨內(nèi)高壓狀態(tài)以減輕疼痛[13];絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥多因“天癸”絕,腎精衰少,骨失充養(yǎng),滋陰補(bǔ)腎類方藥可明顯改善其肢體疼痛的癥狀,同時(shí)也證明滋陰補(bǔ)腎類中藥不僅多含有雌激素,還具有明顯的促進(jìn)和改善骨微結(jié)構(gòu)的效能[14]。脾虛不運(yùn)也是骨質(zhì)疏松性疼痛的主要病機(jī)之一,研究證實(shí)以四君子湯為主方的健脾中藥可明顯緩解骨質(zhì)疏松癥患者的疼痛,這與中醫(yī)理論“不榮則痛”相呼應(yīng)[15]。(2)骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重并發(fā)癥。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎精盛衰、髓之盈枯決定了骨之強(qiáng)弱,補(bǔ)腎活血法可促進(jìn)骨質(zhì)疏松性髖部骨折愈合,提高骨密度,提高患者骨折后生活質(zhì)量。補(bǔ)腎類藥物熟地黃、益氣健脾類藥物黃芪及兼具活血之效的藥物當(dāng)歸、川芎等均可促進(jìn)成骨細(xì)胞形成;活血化瘀類中藥桃仁、紅花能有效改善骨折局部微循環(huán)。補(bǔ)腎強(qiáng)骨之中藥骨碎補(bǔ)有類雌激素作用,可以通過多信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和成熟,同時(shí)可抑制破骨細(xì)胞的活化,對(duì)雌激素降低導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折有良好的預(yù)防效果[16]。

2.3 針對(duì)骨質(zhì)疏松癥相關(guān)指標(biāo)的中醫(yī)治療 (1)骨密度是骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重程度最重要指標(biāo)。研究[17-19]證明,淫羊藿、杜仲、黃芪等補(bǔ)腎健脾、填精益髓的中藥可以明顯提高骨密度;其作用機(jī)制包括通過調(diào)控多個(gè)信號(hào)通路、調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的代謝周期等方式促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收。(2)骨轉(zhuǎn)化生化標(biāo)志物是骨轉(zhuǎn)換過程中產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物或酶類,在判斷骨轉(zhuǎn)換類型、骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及藥物療效評(píng)估等多個(gè)方面發(fā)揮重要作用。研究[20]也證實(shí),由黃芪、淫羊藿等藥物組成的補(bǔ)腎健脾方可明顯降低去卵巢大鼠的血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽(β-CTX)及血清Ⅰ型原膠原N-端前肽(PINP),抑制骨過度重建。青蛾丸也被證實(shí)可以下調(diào)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者血清β-CTX水平,且其作用可能與抑制TNF-α、IL-6水平而抑制破骨細(xì)胞的增殖和分化相關(guān)[21]。

3 目前中醫(yī)學(xué)防治骨質(zhì)疏松癥的研究熱點(diǎn)及瓶頸

中藥調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞自噬治療骨質(zhì)疏松癥是目前的研究熱點(diǎn)之一。研究[22]顯示,左歸丸及右歸丸可通過干預(yù)PINK1/Parkin信號(hào)通路下調(diào)自噬,防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥;六味地黃丸可能通過抑制ERK/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)氧化應(yīng)激狀態(tài)下成骨細(xì)胞自噬來治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[23]。同時(shí),研究顯示黃芪多糖可通過提高細(xì)胞自噬水平促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[24];二仙湯通過ERK/mTOR通路提高成骨細(xì)胞自噬水平,抑制細(xì)胞凋亡、提高抗氧化能力,發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松癥的作用[25];補(bǔ)腎健脾活血方能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖及成骨活性,當(dāng)沉默成骨細(xì)胞中自噬因子Beclin-1表達(dá)時(shí)成骨活性作用受到抑制[26]。二至丸能夠通過抑制自噬基因,抑制破骨細(xì)胞分化而維持骨穩(wěn)態(tài),發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用[27]。

鐵死亡是中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥機(jī)制研究的另一個(gè)熱點(diǎn)。鐵死亡是一種呈鐵依賴性,以活性氧過度累積及脂質(zhì)過氧化為特征,從而引發(fā)的一種氧化性細(xì)胞死亡方式[28]。研究[29]顯示,淫羊藿苷能夠抑制FPN1表達(dá),調(diào)節(jié)鐵死亡通路最終促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖及分化。同時(shí),左歸丸可通過OPG/RANKL信號(hào)通路提高肝臟分泌鐵調(diào)素水平,糾正鐵過載,最終降低破骨細(xì)胞活性,減少骨量丟失,保護(hù)骨組織[30];杜仲-續(xù)斷藥對(duì)可增加去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠股骨骨密度、減輕骨質(zhì)疏松,其作用可能與抑制股骨鐵死亡有關(guān)[31];補(bǔ)骨生髓方可調(diào)控骨質(zhì)疏松大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激及鐵蓄積水平,并通過細(xì)胞鐵死亡途徑發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松癥作用[32]。

因?yàn)殍F累積對(duì)于成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的影響有所區(qū)別,在一定程度上的鐵超載,可能導(dǎo)致成骨細(xì)胞的氧化性死亡,而對(duì)于破骨細(xì)胞活性卻具有促進(jìn)作用。中醫(yī)藥干預(yù)鐵死亡防治骨質(zhì)疏松癥機(jī)制研究方面,目前仍然多局限于簡(jiǎn)單的細(xì)胞功能或狀態(tài)的觀察,缺乏從線粒體狀態(tài)干預(yù)鐵死亡的具體機(jī)制研究。

中醫(yī)藥通過外泌體及miRNA干預(yù)骨質(zhì)疏松癥是近年基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)之一。外泌體是具有雙層脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的一種囊泡小體,在細(xì)胞間的信息傳遞過程中發(fā)揮著重要作用,miRNA是一類微小的內(nèi)源性非編碼RNA,作為外泌體的一種功能性成分,可通過結(jié)合靶基因mRNA的3′UTR區(qū),影響靶基因的轉(zhuǎn)錄后表達(dá),調(diào)控受體細(xì)胞的生命活動(dòng)。外泌體miRNA可通過調(diào)控骨形成相關(guān)因子的表達(dá),調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化及功能,干預(yù)骨重建進(jìn)程[33]。miR-124可通過抑制NFATc1表達(dá)負(fù)向調(diào)控破骨細(xì)胞分化,減少骨吸收[34];miR-506-3P則通過促進(jìn)NFATc1表達(dá)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化,加速骨吸收[35]。miR-21是骨髓來源的巨噬細(xì)胞向破骨誘導(dǎo)分化的過程中表達(dá)最為上調(diào)的miRNA之一[36]。研究也證實(shí),中藥健骨顆?？梢种苖iR-141的表達(dá),提高Runx2的表達(dá)以促進(jìn)成骨分化[37]。同時(shí)研究也證實(shí),骨髓組織外泌體中miR-122-5P在青娥丸干預(yù)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)程中可能發(fā)揮重要作用[38]。

腸道菌群微生物在骨代謝研究方面也是一個(gè)熱點(diǎn)。在生理狀態(tài)下,腸道菌群微生物能夠維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),減輕炎癥反應(yīng),并參與骨骼系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)。而在一系列病理環(huán)境下,腸道菌群微生物失調(diào),可能會(huì)導(dǎo)致炎癥發(fā)生,進(jìn)而發(fā)生鈣與維生素D吸收障礙,從而引起骨量減低[39]。研究顯示,杜仲葉總黃酮可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)提高大鼠骨密度,并抑制體重增加[40]。青娥丸及補(bǔ)腎化痰方均可通過干預(yù)腸道菌群治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,而乳酸桿菌屬可能是重要的研究切入點(diǎn)[7]。進(jìn)一步研究[41-42]顯示,青娥丸可能通過提高腸道微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸中乙酸、丙酸、丁酸的含量,發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用。

DNA甲基化是近年研究熱點(diǎn)之一,也是骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。表觀遺傳學(xué)是指在基因序列不發(fā)生改變,而表達(dá)過程中發(fā)生可遺傳的變化,包括 DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控等。DNA甲基化是在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下,基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共價(jià)鍵結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)。研究顯示,DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶3A通過與S-腺苷蛋氨酸介導(dǎo)的代謝途徑偶聯(lián)來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化。同時(shí)研究[43-44]發(fā)現(xiàn)miRNA-149高甲基化狀態(tài)下會(huì)激活SDF-1/CXCR4信號(hào)通路促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。實(shí)驗(yàn)研究[45]顯示,補(bǔ)腎健骨方及仙靈骨葆可通過降低骨組織Leptin啟動(dòng)子甲基化有效防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。研究[46]也發(fā)現(xiàn),左歸丸可以降低RUNX2、Osterix、β-catenin基因甲基化率,上調(diào)基因表達(dá),促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。

4 展望

“態(tài)靶醫(yī)學(xué)”概念的提出為中醫(yī)藥臨床防治骨質(zhì)疏松癥提供了新的思路。根據(jù)態(tài)靶醫(yī)學(xué)“分類-分期-分證”的理念[47],首先將骨質(zhì)疏松癥根據(jù)其發(fā)病類型不同進(jìn)行分類,然后根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行分期,最后根據(jù)患者刻下的疾病狀態(tài)及環(huán)境狀態(tài)進(jìn)行辯證分型;同時(shí),根據(jù)“態(tài)靶結(jié)合”模式,運(yùn)用中醫(yī)學(xué)理論,結(jié)合真實(shí)世界研究、臨床療效評(píng)價(jià)、中藥學(xué)、藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等多種研究方法,逐步揭示中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)內(nèi)涵。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,采用病證結(jié)合動(dòng)物模型研究骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病或防治機(jī)制更加符合臨床實(shí)際。骨質(zhì)疏松癥病證結(jié)合動(dòng)物模型的建立目前尚處于探索階段,客觀、全面、穩(wěn)定的動(dòng)物模型仍需要進(jìn)一步優(yōu)化及驗(yàn)證[48-49]。

針對(duì)中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)機(jī)制研究仍需秉承系統(tǒng)化、客觀化、精細(xì)化理念。由于中藥成分較為復(fù)雜,研究過程中影響因素較多,而基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)、基因組學(xué)等技術(shù)的系統(tǒng)生物學(xué),強(qiáng)調(diào)整體性、時(shí)效性,與中醫(yī)學(xué)整體觀念、辨證論治的思想較為吻合。借助系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù),不僅豐富了骨質(zhì)疏松癥證候理論內(nèi)涵,拓寬了“病證結(jié)合”研究思路,為骨質(zhì)疏松癥證候客觀化提供科學(xué)依據(jù)。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)問題,應(yīng)該根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的不同類型,針對(duì)骨代謝相關(guān)的不同細(xì)胞進(jìn)行精細(xì)化研究,同時(shí)結(jié)合基因過表達(dá)、基因沉默、基因芯片技術(shù),對(duì)于中醫(yī)防治骨質(zhì)疏松癥的系統(tǒng)機(jī)制進(jìn)行深入、細(xì)致的研究。