基于MRS 的列線圖模型在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷中的應(yīng)用研究

馮文杰，李道偉

遼寧省人民醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽(yáng)110000

膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤。WHO 根據(jù)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞密度、有絲分裂活性、核異型性、血管內(nèi)皮增生和壞死等病理生理改變將膠質(zhì)瘤分為1～4 級(jí)，其中，1～2 級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤（low-grade glioma，LGG），3～4級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG）［1-3］。HGG 預(yù)后不良，幾乎所有患者術(shù)后均會(huì)復(fù)發(fā)［4］，而LGG 患者往往在數(shù)年內(nèi)無(wú)或少有進(jìn)展［5］。對(duì)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行有效的分級(jí)評(píng)估有助于制訂正確的治療方案［6-8］。

目前，膠質(zhì)瘤的分級(jí)診斷主要依靠病理活檢，但其為有創(chuàng)檢查，且HGG 異質(zhì)性高，取樣誤差有時(shí)難以避免［9-12］。MRS 能無(wú)創(chuàng)檢測(cè)生物體內(nèi)代謝物的含量，為膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級(jí)診斷提供重要的信息［13-16］。然而目前尚無(wú)用MRS 綜合分析代謝物指標(biāo)鑒別膠質(zhì)瘤級(jí)別的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。列線圖模型具有測(cè)量簡(jiǎn)單、結(jié)果易讀等優(yōu)點(diǎn)，是解決這類多變量求值問(wèn)題的方法之一［17-18］。本研究首次將MRS 與列線圖模型相結(jié)合應(yīng)用于膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷中，目的是通過(guò)列線圖量化反映膠質(zhì)瘤的代謝物指標(biāo)，使膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級(jí)診斷更簡(jiǎn)便易行。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2020 年1 月至2022 年1 月收治的68 例膠質(zhì)瘤患者。根據(jù)病理結(jié)果，分為HGG組33 例（48.5%）和LGG 組35 例（51.5%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)大體病理診斷為腦膠質(zhì)瘤，并明確腫瘤級(jí)別；②術(shù)前1 個(gè)月內(nèi)行MRS 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷分級(jí)不明確；②復(fù)發(fā)及多發(fā)膠質(zhì)瘤；③腫瘤直徑＜2 cm；④MRI 增強(qiáng)掃描幾乎無(wú)強(qiáng)化。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2022KS008），免除受試者知情同意。

1.2 儀器與方法

使用GE MR750 3.0 T 超導(dǎo)型MRI 成像儀與頭部正交線圈行腦部MRS 及MRI 增強(qiáng)掃描。患者取仰臥位，配戴耳塞，固定頭部以減少運(yùn)動(dòng)偽影。先行橫斷位及矢狀位T2WI 定位像掃描：TR 6 240 ms，TE 94 ms。后使用二維多體素點(diǎn)分辨波譜成像序列（PRESS）行多體素1H-MRS 掃描，掃描參數(shù)：TR 1 000 ms，TE 144 ms，視野240 mm×240 mm，矩陣512×512，掃描時(shí)間約5 min，體素大小1.0 cm×1.0 cm×1.5 cm。增強(qiáng)掃描序列為T(mén)1WI，TR 1 850 ms，TE 20 ms。對(duì)比劑為釓特酸葡胺注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），經(jīng)肘前靜脈注射，流率2.0 mL/s，劑量0.1 mmol/kg體質(zhì)量，后以2.0 mL/s 流率注射生理鹽水20 mL。

1.3 MRS 圖像后處理及列線圖模型建立

圖像采集完畢后上傳至后處理工作站ADW 4.6 及PACS。ROI 置于T1WI 增強(qiáng)掃描圖像中腫瘤強(qiáng)化最明顯部位（圖1），MRS 頻譜圖像由后處理軟件自動(dòng)計(jì)算并獲取。記錄患者膽堿/肌酸（Cho/Cr）、膽堿/N-乙酰天門(mén)冬氨酸（Cho/NAA）、NAA/Cr、性別及年齡等。

圖1 體素選擇示意圖 注：患者，女，64 歲，病理為間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。在T1WI 增強(qiáng)掃描圖像上確定腫瘤強(qiáng)化最明顯處（紅箭），將該處作為目標(biāo)體素（紅框），并計(jì)算該體素內(nèi)波譜圖像

使用R 語(yǔ)言（X64 4.1.2）構(gòu)建列線圖。將患者按照3∶1 的比例（參考Si 等［19］的分組方法）隨機(jī)分為訓(xùn)練集51 例和驗(yàn)證集17 例。訓(xùn)練集中HGG 患者25 例，LGG 患者26 例；驗(yàn)證集中HGG 患者8 例，LGG 患者9 例。通過(guò)單因素logistic 回歸分析篩選預(yù)測(cè)變量，將結(jié)果中P＜0.2 的自變量作為預(yù)測(cè)變量用于構(gòu)建列線圖。運(yùn)行R 語(yǔ)言并安裝“car（3.0-12）”“rms（6.2-0）”“pROC（1.18.0）”及“DecisionCurve（1.3）”程序包，其中，“car”程序包用于logistics 回歸分析，“rms”程序包用于構(gòu)建列線圖模型，“pROC”程序包用于ROC 曲線分析，“DecisionCurve”程序包用于繪制決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)對(duì)連續(xù)分布的計(jì)量資料行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者以表示，2 組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以M（Q1，Q3）表示，2 組間比較行Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2 組間比較行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2 組間Cho/NAA 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 LGG、HGG 組患者一般資料比較

根據(jù)單因素logistic 回歸分析結(jié)果（表2），選擇P＜0.2 的變量作為列線圖模型預(yù)測(cè)變量，即年齡、Cho/Cr、Cho/NAA、NAA/Cr，以此構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型（圖2）。通過(guò)繪制ROC 曲線（圖3）評(píng)價(jià)模型診斷效能，模型中訓(xùn)練集AUC 為0.777（特異度0.769，敏感度0.760），驗(yàn)證集AUC 為0.806（特異度0.556，敏感度1.000），表明模型準(zhǔn)確性良好。校準(zhǔn)曲線（圖4）顯示，訓(xùn)練集預(yù)測(cè)值與實(shí)際值較接近，而驗(yàn)證集較訓(xùn)練集偏差增大。預(yù)測(cè)模型中訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的DCA（圖5）均顯示模型曲線（紅線）具有偏離2 條極端曲線（灰線）的趨勢(shì)，表明將模型應(yīng)用于膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷，能指導(dǎo)臨床采取干預(yù)措施。

表2 單因素logistic 回歸分析篩選預(yù)測(cè)變量

圖2 預(yù)測(cè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG）患病風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型 注：Cho 為膽堿，Cr 為肌酸，NAA 為N-乙酰天門(mén)冬氨酸 圖3 列線圖模型的ROC 曲線 注：圖3a 為訓(xùn)練集ROC 曲線，AUC=0.777（特異度0.769，敏感度0.760）；圖3b 為驗(yàn)證集ROC 曲線，AUC=0.806（特異度0.556，敏感度1.000）圖4 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線注：圖4a 為訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線；圖4b 為驗(yàn)證集校準(zhǔn)曲線 圖5 列線圖模型的決策曲線分析（DCA） 注：圖5a 為訓(xùn)練集DCA；圖5b 為驗(yàn)證集DCA

3 討論

腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后差異較大，術(shù)前對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分級(jí)具有重要意義［20］。有研究表明，代謝物的改變通常早于結(jié)構(gòu)改變，MRS 可在常規(guī)結(jié)構(gòu)成像之前發(fā)現(xiàn)病變區(qū)域生理/生化異常［21］，且其對(duì)于鑒別HGG和LGG 具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

本研究構(gòu)建了鑒別HGG 與LGG 的列線圖模型，并對(duì)模型進(jìn)行了多種驗(yàn)證以評(píng)估其鑒別效果。本模型綜合MRS 指標(biāo)客觀及列線圖結(jié)果直觀易讀的特點(diǎn)，對(duì)HGG 與LGG 具有良好的預(yù)測(cè)性能，為臨床術(shù)前鑒別膠質(zhì)瘤級(jí)別提供了重要參考。

3.1 NAA、Cho、Cr 與膠質(zhì)瘤級(jí)別的相關(guān)性

腦代謝物的峰值水平因個(gè)體差異而有所不同［22-23］，且相較于Cho 的絕對(duì)含量，Cho/NAA 和Cho/Cr對(duì)確定腦腫瘤的Cho 水平更準(zhǔn)確［24］，因此，本研究選擇代謝物之間的比值反映腫瘤內(nèi)的生化改變。本研究HGG 組的Cho/NAA 比值（3.86）明顯高于LGG組（2.13），這可能是因?yàn)镠GG 細(xì)胞增殖更旺盛，導(dǎo)致反映細(xì)胞增殖的膜代謝產(chǎn)物Cho 明顯升高［25］，同時(shí)，HGG 具有更明顯的侵襲性，對(duì)神經(jīng)元破壞更嚴(yán)重，故NAA 含量明顯減低［26］，以上原因使得HGG 的Cho/NAA比值明顯升高，與之前的研究［9，27］結(jié)果一致。本研究中HGG 組的Cho/Cr 比值也高于LGG 組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.085），這可能與樣本量較小有關(guān)。

3.2 列線圖模型在膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷中的應(yīng)用價(jià)值

本研究根據(jù)68 例膠質(zhì)瘤患者的腫瘤代謝物指標(biāo)建立了列線圖，相較于其他臨床預(yù)測(cè)模型，列線圖能更直觀反映患者的陽(yáng)性事件概率，是一種很好的預(yù)測(cè)分類模型［28-30］。本研究中，ROC 曲線能直觀顯示列線圖模型的預(yù)測(cè)性能，本組訓(xùn)練集AUC 為0.777，驗(yàn)證集AUC 為0.806，表明模型在區(qū)分HGG 與LGG中具有良好的預(yù)測(cè)性能。訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)模型曲線走行與理想曲線具有一致性。但在驗(yàn)證集中，盡管模型AUC 較理想，但特異度較低。同時(shí)驗(yàn)證集中校準(zhǔn)曲線也表現(xiàn)出較大波動(dòng)，這可能與樣本量有關(guān)，因?yàn)轵?yàn)證集僅17 例。此外，本研究除評(píng)價(jià)模型的診斷準(zhǔn)確率及預(yù)測(cè)結(jié)果的一致性外，還繪制了DCA 曲線來(lái)評(píng)估模型在不同閾值概率下的臨床效用情況［31-33］，由結(jié)果可知模型曲線具有偏離極端曲線的趨勢(shì)，且偏離段曲線對(duì)應(yīng)的閾值概率范圍較大。因此，本模型具有指導(dǎo)臨床采取干預(yù)措施的能力，且模型是相對(duì)安全的。

本研究存在的不足：①大量研究表明，NAA 及Cho 在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤中具有明顯差異［24-25］，而Cr常被用作各代謝物的參考對(duì)象［34］。為避免將這些重要指標(biāo)排除在外，本研究參考Li 等［35］的方法，將單因素分析結(jié)果中P＜0.2 的變量作為預(yù)測(cè)變量。由于取值范圍較大，可能降低了模型的診斷效果。②樣本量小，可能導(dǎo)致驗(yàn)證集評(píng)價(jià)效果不佳。后續(xù)需大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。③MRS 測(cè)量體素的選取主要通過(guò)視覺(jué)評(píng)估，存在一定的主觀性，如何準(zhǔn)確選取體素需進(jìn)一步探討。

綜上所述，基于MRS 的列線圖模型對(duì)HGG 與LGG 具有良好的鑒別能力。該方法簡(jiǎn)便易行，同時(shí)能通過(guò)量化指標(biāo)降低影像診斷過(guò)程中的主觀性，有望成為腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)前分級(jí)診斷的輔助方法之一。