fMRI 預(yù)測乳腺癌新輔助化療預(yù)后的研究進(jìn)展

燕晶晶，龍 泓，于 晶，伍建林

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，遼寧 大連116001

2022 年美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位和死亡率第5 位［1］。近年來，乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）被視為無法手術(shù)局部晚期乳腺癌患者降低腫瘤分期的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，也能幫助手術(shù)患者縮小腫瘤大小以增加保乳手術(shù)機會［2］。乳腺癌的高度異質(zhì)性導(dǎo)致其預(yù)后相差較大，術(shù)前評估腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)測乳腺癌能否從NAC 中獲益極其重要。研究證實，乳腺癌NAC 前臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和HER2+及NAC 后是否達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathological complete remission，pCR）、NAC 前有無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體狀態(tài)是其預(yù)后的潛在預(yù)測因子［3-4］。但以上指標(biāo)需經(jīng)穿刺活檢或術(shù)后病理獲取，具有侵入性和不可重復(fù)性。動態(tài)對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI）、DWI 及衍生技術(shù)、MRS 等功能成像具有無創(chuàng)、易獲得和可重復(fù)的特點［5］，可為患者及早選擇更優(yōu)化的治療方案提供支持。

1 DCE-MRI

DCE-MRI 通過綜合動態(tài)強化及形態(tài)學(xué)特征，提供腫瘤血流動力學(xué)信息，是評估腫瘤內(nèi)血管生成、分布的首選方法，具有半定量分析參數(shù)和定量分析參數(shù)，可分析腫瘤內(nèi)血管密度、完整性和滲透性，從而解釋NAC 治療引起的腫瘤內(nèi)部生物學(xué)變化并預(yù)測預(yù)后。

半定量分析參數(shù)如達(dá)峰時間、最大強化斜率（maximum rise slope，Slopemax），主要是基于TIC 測量的。相比于預(yù)后良好患者，腫瘤內(nèi)更快的早期增強［6］、更高的峰值增強［7］、更短的達(dá)峰時間［8］、TIC 的Slopemax［9］均與較差的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及無復(fù)發(fā)生存率呈正相關(guān)。Ballesio 等［10］認(rèn)為，腫瘤NAC 后早期強化程度減低是良好的預(yù)后因素，這可能是NAC 后腫瘤微血管密度減低所致。NAC 中獲得pCR 的患者，不僅能避免后續(xù)手術(shù)帶來的身體創(chuàng)傷，還能獲得良好預(yù)后［11］。有研究證實，NAC 組中pCR 患者的總生存期和無復(fù)發(fā)生存率明顯較非pCR 患者長［12］。一項關(guān)于腫瘤內(nèi)部TIC 曲線構(gòu)成的研究表明，NAC 治療前平臺型曲線占比越低，則越易達(dá)到pCR，預(yù)后越好［13］。除了對曲線形態(tài)進(jìn)行研究之外，趙莉蕓等［14］還對TIC 進(jìn)行了分析，將NAC 前及2 周期NAC 后的Slopemax、第2 期強化程度及峰值強化程度進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)2 周期NAC 后各參數(shù)值均下降，且ΔSlopemax預(yù)測pCR 效能最高。

定量分析參數(shù)如轉(zhuǎn)運常數(shù)（transfer constant，Ktrans）、回流常數(shù)（rate constant，Kep）和細(xì)胞外血管外體積分?jǐn)?shù)（extracellular extravascular volume fraction，Ve）等是基于藥代動力學(xué)計算模型而獲得，其能夠反映腫瘤微血管灌注、微血管通透性及血管外-細(xì)胞外間隙分布等情況，從而分析腫瘤對化療藥物的敏感性，進(jìn)行預(yù)后評估。Ah-See 等［15］發(fā)現(xiàn)，pCR 組化療2 周期后的Ktrans、Kep等參數(shù)值顯著降低，其中Ktrans預(yù)測pCR 的效能最好。Li 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，2 周期NAC后Ktrans、Kep數(shù)值越高，腫瘤早期復(fù)發(fā)率越高，患者的無病生存期及總生存期越短。Tudorica 等［17］也證實，Ktrans、Kep和Ve是早期預(yù)測pCR 的良好指標(biāo)。盛盼等［18］的研究中，93 例女性乳腺癌患者3 周期NAC 后Ktrans、Kep值均與療效呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）；而Ve值變化不明顯，原因可能為腫瘤化療后出現(xiàn)組織水腫，對Ve值產(chǎn)生影響；后續(xù)2 年隨訪發(fā)現(xiàn)，生存者Ktrans、Kep值低于死亡者，Ktrans、Kep值預(yù)測乳腺癌預(yù)后的AUC 分別為0.760、0.875。因此，通過檢測乳腺癌患者NAC后Ktrans、Kep值可預(yù)測患者的預(yù)后。

2 DWI 及衍生技術(shù)

DWI 通過定量評估ADC 測量組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運動，從而反映組織內(nèi)的微觀變化。目前，先進(jìn)的DWI 技術(shù)，如體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）、擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、DTI 在預(yù)測乳腺癌NAC 預(yù)后中也具有潛在價值［19-21］。

傳統(tǒng)的DWI 掃描序列和后處理簡便易行，在乳腺癌的預(yù)后預(yù)測方面已被廣泛應(yīng)用。Ramirez-Galvan等［22］測量乳腺癌NAC 前后ADC 值并計算ADC 比值發(fā)現(xiàn)，pCR 組的ADC 值及ADC 比值較非pCR 組高，主要由腫瘤細(xì)胞被殺死，細(xì)胞密度下降，細(xì)胞內(nèi)水分子活躍程度增加所致。ADC 值及腫瘤NAC 前后ADC 比值有助于評估乳腺癌療效。同時NAC 前腫瘤內(nèi)ADC 差值越高（＞0.698×10-3mm2/s），發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險（風(fēng)險比=4.5，P＜0.001）更高，預(yù)后更差［23］。ADC 差值的定量測量反映腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，可作為瘤內(nèi)異質(zhì)性的定量標(biāo)志物。因腫瘤侵襲性生長并不斷向外側(cè)浸潤引起瘤周區(qū)域的液體滲出，近年來，對瘤周區(qū)域組織價值的評估不斷受到研究者關(guān)注。Okuma 等［24］通過測量瘤周與瘤內(nèi)ADC 比值發(fā)現(xiàn)，比值更高的患者具有更短的總生存期。因此，瘤周與瘤內(nèi)ADC 比值對預(yù)后有獨立的預(yù)測能力。

ADC 值是通過DWI 單指數(shù)模型獲得，無法區(qū)分微循環(huán)灌注與水分子擴(kuò)散所產(chǎn)生的2 種效應(yīng)，而基于DWI 雙指數(shù)模型獲得的IVIM 可分離及定量評估這2 種效應(yīng)［21］。呂廣潔等［25］研究顯示，乳腺癌2 周期NAC 后的真性擴(kuò)散系數(shù)（D）值升高、灌注分?jǐn)?shù)（f）值降低，能預(yù)測療效，且△D、△f 預(yù)測效能更高。Feng等［21］通過在IVIM 圖像的每個切片中繪制ROI，并利用FireVoxel 軟件對全部ROI 進(jìn)行累積得到全腫瘤的直方圖定量參數(shù)，分析IVIM 定量直方圖參數(shù)對預(yù)后預(yù)測的價值。研究發(fā)現(xiàn)，IVIM 的f 值、假性擴(kuò)散系數(shù)（D*）值均與激素受體狀態(tài)、組織學(xué)分級呈正相關(guān)。基于IVIM 的全腫瘤直方圖參數(shù)分析具有更大的潛力，可獲得很多有價值的定量參數(shù)標(biāo)志物且捕獲腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，為乳腺癌預(yù)后預(yù)測提供臨床依據(jù)。

DKI 是一種基于非高斯分布的新技術(shù)，通過平均峰度熵（mean kurtosis，MK）及平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）反映組織結(jié)構(gòu)微觀差異。李相生等［26］對80 例局部晚期乳腺癌患者均行常規(guī)單指數(shù)DWI和DKI 掃描；研究發(fā)現(xiàn)NAC 后pCR 組ADC、MD 值低于非pCR 組，pCR 組MK 值高于非pCR 組；NAC后pCR 組MD 值偏低主要是因為腫瘤細(xì)胞密度增高，血管生成增多，腫瘤擴(kuò)散受限，該類腫瘤NAC 后療效較好；MK 值偏高代表腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，NAC療效較差；還發(fā)現(xiàn)DKI 模型的預(yù)測效能優(yōu)于單指數(shù)模型，ADC、MD 和MK值預(yù)測療效的AUC分別為0.732、0.866 和0.683。You 等［27］利用IVIM 與非高斯擴(kuò)散模型組合的方法評估腫瘤體積直方圖參數(shù)對HER2+乳腺癌預(yù)后的可行性，他們通過對145 例乳腺癌患者提取直方圖參數(shù)特征，發(fā)現(xiàn)HER2+組的MK 及MD 值顯著高于HER2-組。IVIM 的腫瘤體積直方圖參數(shù)和非高斯擴(kuò)散模型組合綜合考慮毛細(xì)血管內(nèi)水的非高斯擴(kuò)散及血液的隨機流動，有助于HER2+乳腺癌患者制訂個體化的抗HER2 靶向治療方案。

DTI 改進(jìn)了傳統(tǒng)的擴(kuò)散技術(shù)，通過計算水分子各向擴(kuò)散異性反映組織微觀結(jié)構(gòu)差異。Furman-haran等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在評估乳腺癌NAC 療效方面，DTI 參數(shù)與DCE-MRI 具有相似的敏感度與特異度，尤其是λ1、λ2和MD 值的變化，能區(qū)分pCR 與非pCR，且對殘余腫瘤大小的評估與病理學(xué)評估高度一致。與DCE-MRI 相比，DTI 具有非侵入性的優(yōu)勢，可避免對比劑注射產(chǎn)生的不良反應(yīng)，且持續(xù)時間相對較短。以往研究認(rèn)為，Ki-67 高表達(dá)、ER 陰性與各向異性分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，這可能與腫瘤細(xì)胞密度增加導(dǎo)致水分子擴(kuò)散方向改變及擴(kuò)散幅度減低相關(guān)［29］。因此，DTI 預(yù)測乳腺癌NAC 療效方面具有獨特的價值。然而DWI在高b 值時的SNR 相對較低，其空間分辨力低于DCE-MRI，且可能導(dǎo)致小病灶的漏診；增加MRI 場強并使用先進(jìn)的多通道乳腺線圈可改善技術(shù)限制并提高DTI 性能。

DWI 及衍生技術(shù)可在不使用對比劑情況下從細(xì)胞水平觀察腫瘤組織細(xì)胞密度及微觀結(jié)構(gòu)變化，在乳腺癌預(yù)后預(yù)測方面表現(xiàn)出獨特的潛力。然而，DWI具有空間失真大、空間分辨力較低等缺點，且易受b值選取、ROI 勾畫、病變選擇等影響。先進(jìn)的IVIM、DKI、DTI 新技術(shù)模型獲得的參數(shù)比傳統(tǒng)的定量ADC參數(shù)更具優(yōu)勢，但各研究中關(guān)于DWI 參數(shù)對乳腺癌的預(yù)后預(yù)測能力存在差異［19-21］。近些年來，隨著DWI新技術(shù)的不斷進(jìn)步，其不足有望得到改善。

3 MRS

乳腺氫質(zhì)子磁共振波譜成像（proton-magnetic resonance spectroscopic，1H-MRS）基于含膽堿化合物的檢測，可從分子水平上反映細(xì)胞的代謝信息。惡性病變腫瘤組織代謝更高，治療后細(xì)胞密度減低、代謝成分減少，3.2×10-6處總膽堿（total choline，tCho）水平的變化直接反映腫瘤代謝的活躍程度，且較體積變化更敏感。Zhou 等［30］檢測乳腺癌NAC 后24 h 到1 周甚至更長時間內(nèi)tCho 的變化，發(fā)現(xiàn)pCR 組的tCho 水平在化療24 h 后降低，而腫瘤的體積無明顯變化，這與化療藥物在24～48 h 內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞相符，此時僅有腫瘤細(xì)胞代謝活性或密度減低，而無形態(tài)學(xué)退縮?？梢?，NAC 后tCho 水平的變化較體積變化更敏感。此外，pCR 組tCho 顯著降低，而非pCR 組無明顯下降，表明tCho 減少甚至消失與pCR 相關(guān)，而tCho 升高或變化不大可能提示腫瘤進(jìn)展或穩(wěn)定［31］。Galati 等［32-33］研究表明，NAC 前腫瘤越大（＞2 cm）、Ki-67 表達(dá)水平越高、組織學(xué)分級越高（3 級），tCho值越高，提示預(yù)后越差；NAC 后腫瘤細(xì)胞增殖減少，細(xì)胞代謝活性減低，則tCho 值降低。1H-MRS 在乳腺癌預(yù)后評估中的臨床應(yīng)用前景廣闊，但是存在一些不足：帶電離子對比劑影響MRS 的敏感度，主要由于對比劑注射后病灶的tCho 值會下降；MRS 空間分辨力低，小病灶的tCho 難以檢測到；腫瘤治療后出現(xiàn)的液化壞死、ROI 放置或患者的輕微運動導(dǎo)致tCho 測量存在偏差。未來更高場強MRI、采用標(biāo)準(zhǔn)化序列與定量測量tCho 相結(jié)合將很大程度改善1H-MRS 的臨床應(yīng)用。

4 基于MRI 序列的影像組學(xué)和人工智能

近幾年來，影像組學(xué)和人工智能成為各個領(lǐng)域科學(xué)研究的熱點，在乳腺癌預(yù)后預(yù)測研究中取得了一定成果。Eun 等［34］對接受NAC 并手術(shù)的136 例乳腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，分別于NAC 前和治療3～4 個周期后監(jiān)測和評估pCR 預(yù)測效能。該研究應(yīng)用T2WI、DWI、DCE-MRI 和ADC 評估治療前、中期及兩者之間的差異，采用隨機森林法建立pCR 預(yù)測模型，并與6 種分類器建立的模型進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療中期的DCE-MRI 序列、隨機森林分類模型對pCR 顯示出最高的診斷效能（AUC=0.82，95%CI 0.74～0.88），與Fan 等［35-36］的研究結(jié)果相似。乳腺癌的高度異質(zhì)性與不良預(yù)后具有顯著相關(guān)性。DCE-MRI可通過無創(chuàng)的動力學(xué)異質(zhì)性評估反映腫瘤內(nèi)高度異質(zhì)性，利用計算機輔助診斷系統(tǒng)能自動量化DCE-MRI提取的動力學(xué)特征，如流出成分、平臺成分、持續(xù)成分及峰值增強，從而提高DCE-MRI 診斷的特異性及觀察者間的重復(fù)性。更高的峰值增強、更高的流出成分和更大的動力學(xué)異質(zhì)性與更差的無復(fù)發(fā)生存期及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期相關(guān)［37］。計算機輔助診斷系統(tǒng)在臨床實踐中易于使用，是量化評估乳腺癌高度異質(zhì)性有潛力的手段，且有助于制訂個性化的治療策略。乳腺癌患者死亡的最主要原因是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，淋巴血管侵犯是最常見的轉(zhuǎn)移形式，可在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之前發(fā)生，且會增加腋窩淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，是預(yù)后不良的重要指標(biāo)，具有重要的臨床意義［38］。Nijiati 等［39］構(gòu)建了基于多參數(shù)DCE-MRI 的影像組學(xué)的組合模型，研究發(fā)現(xiàn)基于ADC 圖影像組學(xué)模型預(yù)測淋巴血管侵犯效能最佳，在驗證集和測試集中的AUC 分別為0.87、0.77。

綜上所述，fMRI 通過血流動力學(xué)及功能學(xué)參數(shù)分析乳腺癌微觀結(jié)構(gòu)變化，結(jié)合病理學(xué)信息及免疫組化指標(biāo)，能為乳腺癌預(yù)后分析提供更多依據(jù)，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇更優(yōu)化的治療方案。目前，fMRI面臨一些問題：①單一的MRI 序列存在高估或低估病灶的風(fēng)險，影響預(yù)后評估。②不同成像技術(shù)圖像易受設(shè)備條件影響，導(dǎo)致預(yù)后結(jié)果存在偏差?；诙嗄B(tài)MRI 及人工智能評估乳腺癌預(yù)后具有更高的準(zhǔn)確性及特異性。乳腺癌是具有高度異質(zhì)性的腫瘤，其影像表現(xiàn)及影響預(yù)后的因素復(fù)雜，未來需更多的前瞻性探索，從而讓更多患者從精準(zhǔn)醫(yī)療中受益。