CT 影像組學預測肝內(nèi)膽管細胞癌術(shù)后生存狀態(tài)的價值

倪 婧，石慧嫻

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院放射科，浙江 杭州310003

肝內(nèi)膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發(fā)生于二級膽管分支和周圍分支的高度侵襲性惡性腫瘤，占肝臟原發(fā)腫瘤的5%～30%，發(fā)病率僅次于肝細胞肝癌，死亡率較高［1-4］。近年來，影像組學通過從圖像中提取和挖掘大量定量特征，在腫瘤組織學分層、腫瘤分級或分期、預后評估療效評價方面顯示出較高價值［5-7］。此外，列線圖作為一種可靠的預測工具已被廣泛應用，其可通過納入臨床資料的定量風險因素評估腫瘤［6，8-9］。因此，本研究使用結(jié)合CT增強掃描圖像的影像組學列線圖預測ICC 患者的術(shù)后生存狀態(tài)，并指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011 年1 月至2022 年5 月我院確診為ICC 并行手術(shù)治療127 例患者的臨床及CT 資料。127 例中2011 年1 月至2018 年12 月共 收治96 例，其中男女比例約1.18∶1（男52 例，女44 例），平均年齡（61.135±9.685）歲；無癥狀59 例，腹部不適31 例，膽管梗阻4 例，發(fā)熱或消瘦2 例。96 例按照7∶3 的比例隨機分為訓練集（68 例）和測試集（28 例）。2019 年1 月至2022 年5 月收治的31 例ICC 患者作為外部驗證集。對127 例患者進行隨訪，統(tǒng)計生存期。

1.2 儀器與方法

使用東芝16 層CT、GE 64 層CT（Revolution EVO）或Philips 256 層CT 進行檢查。掃描參數(shù)：120 kV，130 mAs，層厚、層距均為5 mm，螺距1.0。增強掃描使用高壓注射器注射碘對比劑，分別于注射后30、90 s 掃描。

1.3 圖像預處理及腫瘤的勾畫

在提取組學特征之前，進行圖像重采樣和灰度標準化。由1 名腹部放射科醫(yī)師使用ITK-SNAP 軟件在每層軸向動脈期和門靜脈期圖像上勾勒出腫瘤邊界，由另1 名資深腹部放射科醫(yī)師驗證。2 名醫(yī)師均知道病理結(jié)果?；诜指畹哪[瘤ROI，使用人工智能工具包3.0 版分別從動脈期和門靜脈期CT 圖像中提取組學特征，包括一階特征、形狀特征、灰度共生矩陣（GLCM）特征、灰度大小區(qū)域矩陣（GLSZM）特征、灰度游程矩陣（GLRLM）特征。

1.4 特征篩選與模型建立

對每個ROI 初始提取293×2 個特征，使用單因素Cox 回歸分析從提取的圖像特征中選擇顯著的預測因子，特征符合IBSI 標準［10］。對這些特征行的相關(guān)性分析及組內(nèi)相關(guān)系數(shù)計算，如果2 個參數(shù)之間的相關(guān)性r＞0.9，保留1 個參數(shù)納入后期研究。然后，采用最小絕對收縮與選擇算子（the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）Cox 回歸分析構(gòu)建影像組學模型。使用LASSO 回歸分析篩選特征，并根據(jù)特征以其系數(shù)權(quán)重進行線性組合形成影像組學評分（圖1）?；谟柧毤跋窠M學評分的截斷值，將患者分成高危組和低危組。

圖1 使用Cox-logistic 回歸模型選擇影像組學特征 注：圖1a 為最小絕對收縮與選擇算子（LASSO）回歸交叉驗證圖；圖1b 為LASSO 回歸系數(shù)變化圖

臨床資料采用Cox 單因素邏輯回歸分析，篩選P＜0.05 的臨床變量，再行Cox 多因素回歸分析構(gòu)建臨床模型。多因素分析中P＜0.05 的變量被確定為與生存相關(guān)的臨床生存模型預測因子。

將影像組學模型的影像組學評分和臨床生存模型的預測因子用于構(gòu)建聯(lián)合模型，并繪制列線圖及校準曲線。計算Harrell 的C 指數(shù)以評估3 種模型的預測性能。此外，繪制3 種模型的決策曲線。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用R 軟件（版本4.0.2）和Python（版本3.5.6）進行數(shù)據(jù)分析。Mann-Whitney U 檢驗和χ2檢驗用于確定臨床病理變量值差異是否有統(tǒng)計學意義。以雙尾P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。Kaplan-Meier 生存分析（K-M 曲線）和對數(shù)秩檢驗（log-rank 檢驗）分別用于分析高危組和低危組患者在測試集和外部驗證集中的生存時間及其差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

訓練集和測試集的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。單因素分析表明，年齡、腹部癥狀、白蛋白、球蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血小板計數(shù)、癌胚抗原、CA125、微血管侵犯、生長形態(tài)、血管侵犯、TNM 分期、手術(shù)切緣情況、手術(shù)方式及術(shù)后復發(fā)差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。多因素分析表明，血小板計數(shù)、癌胚抗原、TNM 分期、手術(shù)切緣情況、術(shù)后復發(fā)差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，表1）。

表1 單因素與多因素結(jié)果分析

127例患者術(shù)后1、2、3年生存率分別為72.4%（92/127）、55.1%（70/127）和26.8%（34/127），中位生存期為26 個月。

2.2 K-M 曲線及結(jié)果

K-M 生存曲線提示，高危組與低危組之間3 年總體生存期差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）；在影像組學模型中測試集及外部驗證集P 值分別為0.056 0、0.005 1；在臨床模型中測試集及外部驗證集P 值分別為0.310 0、0.000 34；在聯(lián)合模型中測試集P 值為0.001，外部驗證集P＜0.000 1（圖2）。

圖2 K-M 曲線 注：圖2a 為訓練集，圖2b 為測試集，圖2c 為外部驗證集。圖中P 值為log-rank 檢驗的P 值

2.3 模型評估

聯(lián)合模型的校準曲線顯示，1 年總體生存期較2、3 年總體生存期預測與實際生存可能性更趨于一致，2 年總體生存期實際較預測可能性稍低（圖3）。3 種模型的決策曲線分析聯(lián)合模型優(yōu)于其他方案（圖4）。

圖3 肝內(nèi)膽管細胞癌生存期獨立危險因子的列線圖及其校準曲線 注：圖3a 為列線圖，圖3b 為校準曲線

圖4 決策曲線分析 注：紅色代表存在高危假設(shè)，黃色代表低危假設(shè)。結(jié)果表明，聯(lián)合模型優(yōu)于其他方案

在影像組學模型、臨床模型及聯(lián)合模型中，聯(lián)合模型效能最優(yōu)（表2）。

表2 3 種模型鑒別性能

3 討論

目前，手術(shù)切除仍是ICC 最好的治療選擇。但由于起病隱匿、缺乏典型臨床癥狀等特點，ICC 確診時多為進展期或晚期，僅30%～40%的患者確診后有手術(shù)機會，但術(shù)后復發(fā)和/或遠處轉(zhuǎn)移概率很高［11-12］，術(shù)后生存率較低，文獻報道1 年生存率約73.3%，3 年生存率約43.8%，5 年生存率約30.4%［13］。本組127 例術(shù)后患者中位生存期為26 個月，1、2、3 年生存率分別約為72.4%、55.1%和26.8%，3 年生存率較文獻報道低。

ICC 患者的預后較差，臨床分期對預測生存率和選擇治療方案至關(guān)重要。最近較多研究表明，腫瘤數(shù)量、有無血管侵犯（包括微血管及大血管侵犯）、手術(shù)切緣陽性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等都是影響ICC 預后的重要因素［1，13-14］。影像學檢查在ICC 患者的術(shù)前診斷和治療中起著重要作用。CT 增強掃描已成為ICC 術(shù)前評估的重要影像檢查方法［15-16］，同時可對原發(fā)腫瘤、血管和淋巴結(jié)狀態(tài)，以及腫瘤侵犯鄰近結(jié)構(gòu)與程度綜合評估，并獲得腫瘤分期信息。本研究得出，腹部癥狀、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血小板計數(shù)、癌胚抗原、TNM 分期、手術(shù)切緣及術(shù)后復發(fā)情況是影響肝內(nèi)膽管癌術(shù)后生存期的危險因素，對預測肝內(nèi)膽管細胞癌術(shù)后生存期具有較大臨床價值。

本研究通過結(jié)合CT 增強掃描圖像的影像組學列線圖預測ICC 患者的術(shù)后生存狀態(tài)。基于訓練集的影像組學評分的截斷值，將這些患者分為高危組和低危組，3 年期總體生存期差異顯著。影像組學特征、臨床病理危險因素納入聯(lián)合模型，其表現(xiàn)優(yōu)于臨床模型，表明聯(lián)合模型具有更大價值。繪制了患者總體生存期的影像組學列線圖校準曲線，根據(jù)估計結(jié)果與觀察到的1、2 和3 年結(jié)果之間的一致性。決策曲線分析表明，聯(lián)合模型優(yōu)于影像組學模型及臨床模型，臨床獲益最大。本研究計算C 指數(shù)以評估影像組學列線圖的預測效能，結(jié)果顯示在影像組學模型、臨床模型及聯(lián)合模型中，聯(lián)合模型效能最優(yōu)。

綜上所述，本研究利用影像組學評分結(jié)合臨床危險因素構(gòu)建定量化模型預測ICC 術(shù)后生存期，該模型無論在訓練集、測試集或外部驗證集中，均對ICC 術(shù)后生存期預測具有良好價值，可為臨床決策提供新的方法。

本研究的局限性：納入的臨床特征不夠全面，樣本量及外部驗證數(shù)據(jù)較少，仍需擴大樣本量進一步驗證。