不同病情CHB伴肺結核患者抗病毒聯(lián)合抗結核治療中肝損傷情況觀察及臨床意義

田家發(fā),桂啟芳

田家發(fā),浙江省湖州市吳興區(qū)老年醫(yī)院康復科 浙江省湖州市313000

桂啟芳,浙江省湖州市婦幼保健院婦產(chǎn)科 浙江省湖州市 313000

0 引言

1 材料和方法

1.1 材料 本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準,倫理編號為: JH87795.選取2017-12/2022-12我院收治的200例CHB伴肺結核患者,男125例,女75例,年齡26歲-67歲,平均(38.62±4.14)歲.納入標準: 符合CHB、肺結核相關診斷標準[13,14];均經(jīng)乙肝五項檢查、肝功能檢查、乙肝DNA檢測等確診為慢性乙型肝炎;均經(jīng)影像學檢查、病原學檢查等確診為肺結核;均為初次治療,入院前未使用過抗病毒+抗結核相關藥物;年齡＞18歲;認知功能正常;排除標準: 合并肺氣腫、肝硬化、肺癌等疾病;入院3 mo內(nèi)使用過免疫抑制劑;合并酒精性肝病、藥物性肝病、遺傳代謝性肝病等其他影響肝功能指標的疾病;精神病史;依從性差.

1.2 方法 患者均清淡規(guī)律飲食,戒煙戒酒,防止過度疲勞,同時給予抗病毒+抗結核治療: 恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司,批準文號: H20052237)0.5 mg,口服,1次/d;注射用硫酸鏈霉素(華北制藥股份有限公司,批準文號: H13020651)750 mg,肌肉注射,1次/d;利福平膠囊(邯鄲市柏林藥業(yè)有限公司,批準文號:H13020373)450 mg,口服,1次/d;異煙肼片(安徽國森藥業(yè)有限公司,批準文號: H34022342)300 mg,口服,1次/d;吡嗪酰胺片(恒誠制藥集團淮南有限公司,批準文號:H34022731)1250 mg,口服,1次/d.連續(xù)治療2 mo后,將治療方案調(diào)整為恩替卡韋片0.5 mg,口服,1次/d;異煙肼片300 mg,口服,1次/d;利福平膠囊450 mg,口服,1次/d;連續(xù)治療4 mo.治療期間每半個月測定1次肝功能,對于40 U/L＜谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)＜130 U/L,總膽紅素(total bilirubin,TBIL)輕度增高者,可繼續(xù)采用上述方案治療,同時給予保肝藥物,并每周檢測1次肝功能;對于AST≥130 U/L,TBIL急劇增高者,立即停止抗結核治療,將治療方案調(diào)整為利福噴丁(河北愛爾海泰制藥有限公司,批準文號: H20133047)、力克肺疾[華潤三九(北京)藥業(yè)有限公司,批準文號: H11022366]、乙胺丁醇(哈藥集團制藥六廠,批準文號: H23020090)等對肝功能損傷較小的藥物,并加強護肝治療.

1.3 肝損傷及肝損傷程度判定標準 (1)參照《藥物性肝損傷診治指南》[15]中相關診斷標準: 治療前肝生化指標正常,治療后肝生化指標≥1項異常即為肝損傷.肝生化指標指AST、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、膽堿酯酶、凝血酶原活動度、電泳γ球蛋白、白蛋白/球蛋白(A/G)、白蛋白、TBIL;(2)肝損傷程度判定標準: 輕度: 臨床癥狀輕微,B超檢查肝脾無異常變化,肝功能指標輕度異常,表現(xiàn)為膽堿酯酶＞5400 U/L,A/G≥1.4,ALT/AST≤正常3倍,電泳γ球蛋白≤21%,TBIL≤正常2倍,凝血酶原活動度＞70%,白蛋白≥35 g/L;中度:臨床癥狀較為明顯,B超可見肝內(nèi)回聲增粗,肝臟或肝脾輕度腫大,肝內(nèi)管道走行多清晰,門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑無增寬,肝功能指標中度異常,表現(xiàn)為4500 U/L＜膽堿酯酶≤5400 U/L,1.0＜A/G＜1.4,ALT/AST＞正常3倍,21%＜電泳γ球蛋白＜26%,正常2倍＜TBIL≤正常5倍,60%≤凝血酶原活動度≤70%,白蛋白≥35 g/L;重度: 明顯或持續(xù)性肝炎癥狀,B超可見肝內(nèi)回聲明顯增粗、分布不均,脾臟明顯腫大,肝內(nèi)管道走行不清晰或輕度狹窄,門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑增寬;肝功能指標重度異常,表現(xiàn)為膽堿酯酶≤4500 U/L,A/G＜1.0,ALT/AST＞正常3倍,電泳γ球蛋白≥26%,TBIL＞正常5倍,40%＜凝血酶原活動度＜60%,白蛋白≤32 g/L.

1.4 指標檢測方法 (1)于患者入院后次日清晨抽取晨起空腹靜脈血5 mL,3000 r/min離心12 min(離心半徑10 cm),分離取血清,置于-20 ℃低溫保存,以電化學發(fā)光免疫法測定乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg),HBsAg≤0.5 ng/mL為陰性,＞0.5 ng/mL為陽性;以全自動生化分析儀(美國貝克曼公司,儀器型號:AU680)測定ALT、AST、膽堿酯酶、電泳γ球蛋白、A/G、白蛋白、TBIL,以全自動血凝儀(美德太平洋科技有限責任公司,儀器型號: TSA6000)測定凝血酶原活動度;(2)在患者簽署知情同意書后開展肝活檢,通過B超進行定位,獲取10 mm-20 mm肝組織,包括4個以上可供評價的匯管區(qū).由高年資病理醫(yī)師進行肝組織炎癥壞死分級、肝組織纖維化程度判斷,嚴格參照《慢性乙型肝炎防治指南》[16]中相關標準進行判斷.

統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0軟件包進行數(shù)據(jù)分析,計數(shù)資料以n(%)表示,χ2檢驗,若理論頻數(shù)＜1,Fisher`s精確檢驗,理論頻數(shù)≥1且≤5,用校正檢驗,計量資料滿足正態(tài)性和方差齊性用(mean±SD)表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗,多組間比較采用單因素方差分析,應用Spearman分析肝組織炎癥壞死分級和纖維化程度與肝生化異常項目數(shù)關系,P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1 200例患者治療情況 200例患者中,103例(51.50%)無肝損傷完成抗結核標準療程治療,69例(34.50%)有肝損傷患者經(jīng)過更改抗結核藥物和護肝處理完成標準療程治療,28例(14.00%)經(jīng)更改抗結核藥物和護肝處理,肝生化仍無好轉,暫?？菇Y核治療,導致肺結核治療失敗.

HBsAg陽性患者肺結核治療失敗率高于陰性患者(P＜0.05);肝組織炎癥壞死分級G3分級患者肺結核治療失敗率高于G2、G1分級患者,G2分級肺結核治療失敗率高于G1分級(P＜0.05);肝組織纖維化程度S3分級患者肺結核治療失敗率高于S0-S2分級患者,S2分級患者肺結核治療失敗率高于S0-S1分級患者,S1分級患者肺結核治療失敗率高于S0分級患者(P＜0.05).見表1.

同時，醫(yī)院還調(diào)整了預約掛號時間，由提前15天早上6：00調(diào)整到15天前的晚上20：00，延長了電信114的預約取號時間，避免患者因預約搶號導致睡眠不足。借助信息化，醫(yī)院實施了網(wǎng)絡平臺掛號，不需取號的掛號方式節(jié)約了物資、時間和人力資源。

表1 200例患者治療情況

2.2 200例患者肝損傷總體情況 200例CHB伴肺結核患者抗病毒+抗結核治療中共發(fā)生肝損傷97例,總發(fā)生率為48.50%(97/200);其中肝生化異常項目數(shù): 1項46例(47.42%),2項31例(31.96%),≥3項20例(20.62%);肝生化ALT、AST、膽堿酯酶、凝血酶原活動度、電泳γ球蛋白、A/G、白蛋白、TBIL異常程度分布以輕中度為主,詳情見表2.

表2 200例患者肝損傷總體情況

2.3 不同病情患者治療前肝生化變化 HBsAg陽性與陰性患者、不同肝組織炎癥壞死分級和纖維化程度患者治療前ALT、AST、膽堿酯酶、凝血酶原活動度、電泳γ球蛋白、A/G、白蛋白、TBIL比較,差異無統(tǒng)計學意義;見表3.

表3 不同病情患者治療前后肝生化變化

2.4 不同病情患者治療后肝生化變化 治療后HBsAg陽性患者ALT、AST、電泳γ球蛋白、TBIL高于陰性患者,膽堿酯酶、凝血酶原活動度、A/G、白蛋白低于陰性患者(P＜0.05);治療后隨著肝組織炎癥壞死分級和纖維化分級程度遞增,ALT、AST、電泳γ球蛋白、TBIL逐漸升高,膽堿酯酶、凝血酶原活動度、A/G、白蛋白逐漸降低,兩兩分級間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05).見表4.

表4 不同病情患者治療后肝生化變化

2.5 不同病情患者肝損傷情況 HBsAg陽性患者肝損傷總發(fā)生率高于陰性患者(P＜0.05);隨著肝組織炎癥壞死分級和纖維化程度遞增,肝損傷總發(fā)生率逐漸升高,兩兩分級間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05).見表5.

表5 不同病情患者肝損傷情況

2.6 肝組織炎癥壞死分級、纖維化程度與肝生化異常項目數(shù)的相關性 肝組織炎癥壞死分級、纖維化程度與肝生化異常項目數(shù)呈正相關(r=0.458、0.604,均P＜0.001),見圖1.

圖1 肝組織炎癥壞死分級、纖維化程度與肝生化異常項目數(shù)的相關性分析.A: 肝組織炎癥壞死分級與肝生化異常項目數(shù)的相關性;B: 纖維化程度與肝生化異常項目數(shù)的相關性.

3 討論

本研究對200例CHB伴肺結核患者抗結核治療完成情況、肝生化異常情況、肝損傷發(fā)生情況進行分析,結果顯示,200例CHB伴肺結核患者抗病毒+抗結核治療中共發(fā)生肝損傷97例,總發(fā)生率為48.50%(97/200),肝生化異常程度分布以輕中度為主,其中69例有肝損傷患者經(jīng)過更改抗結核藥物和護肝處理完成標準療程治療,28例經(jīng)更改抗結核藥物和護肝處理,肝生化仍無好轉,暫停抗結核治療,導致肺結核治療失敗.可見CHB伴肺結核患者抗病毒+抗結核治療中肝損傷發(fā)生率較高,可能與患者需長期服用多種抗結核、抗病毒藥物,藥物代謝困難,患者肝臟負擔大有關[17,18].其中肝臟生化指標異常程度以輕中度為主,多可通過更改抗結核藥物和護肝處理減輕肝損傷程度,完成標準療程治療.因此,臨床應積極探討CHB伴肺結核患者抗病毒+抗結核治療中肝損傷情況,為有效防治肝損傷提供理論依據(jù).

本研究結果還顯示,HBsAg陽性患者肺結核治療失敗率、肝生化異常程度、肝損傷總發(fā)生率高于陰性患者,隨著肝組織炎癥壞死分級和纖維化程度遞增,肺結核治療失敗率、肝生化異常程度、肝損傷總發(fā)生率逐漸升高,且進一步研究表明肝組織炎癥壞死分級、纖維化程度與肝生化異常項目數(shù)呈正相關,表明HBsAg陽性患者、肝組織炎癥壞死分級及肝組織纖維化程度高的患者肝生化異常程度嚴重,肝損傷總發(fā)生率高,肺結核治療失敗率高.分析其原因,可能在于: (1)吳啟文等[19]學者在其研究中指出,HBsAg陽性肺結核患者肝損傷發(fā)生率61.00%高于HBsAg陽性肺結核患者9.10%,與本研究結果相似.其中HBsAg陽性表示患者存在乙肝病毒感染[20-22].肺結核合并乙肝病毒感染患者抗結核治療中肝損傷發(fā)生率明顯高于無乙肝病毒感染者,一方面在于結核菌、乙肝病毒可引發(fā)機體免疫功能紊亂,加速肝細胞病理損傷進程;另一方面乙肝病毒感染會在一定程度上降低機體網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞功能,減弱肝臟清除炎癥因子及體內(nèi)毒素的能力,從而導致肝生化異常程度嚴重,肝損傷總發(fā)生率較高;(2)肝組織炎癥壞死分級越高,肝臟生物轉化功能越弱,從而導致藥物在肝臟內(nèi)代謝變慢,藥物濃度較高,易引發(fā)中毒性肝損傷;(3)肝纖維化指在各種因素作用下,肝內(nèi)蛋白多糖、膠原及糖蛋白等細胞外基質(zhì)成分過度沉積[23,24].過度的肝纖維沉積會破壞肝小葉結構,影響肝組織血流供應,降低藥物清除能力,加劇藥物肝毒性,從而進一步引發(fā)肝損傷,增加肺結核治療失敗風險.

4 結論

綜上所述,HBsAg陽性、肝組織炎癥壞死分級及肝組織纖維化程度高的CHB伴肺結核患者肝生化異常程度嚴重,肝損傷總發(fā)生率高,肺結核治療失敗率高,因此,在CHB伴肺結核患者抗結核治療過程中,應注意對上述患病人群加強實驗室指標檢測,以便及時調(diào)整用藥方案,降低肝損傷發(fā)生風險.

文章亮點

實驗背景

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)伴結核病患者對患者身心健康造成較大影響,既要維持乙肝病毒在體內(nèi)的復發(fā),還要進行抗結核病的治療,臨床治療該類患者的效果并不十分理想.

實驗動機

CHB伴結核病患者用藥物進行抗病毒的療效慢,療程較長,由于藥物的毒副作用,易發(fā)生肝損傷.因此快速有效地治療方法具有重要的臨床意義.

實驗目標

CHB伴結核病患者在抗病毒+抗結核的長期治療中,服用較多的藥物是否對肝有損傷,以及損傷的程度等具有臨床參考意義,以期為臨床預防肝損傷提供理論依據(jù).

實驗方法

本研究通過檢測不同分級的CHB伴結核病患者在治療過程中肝功能的相關指標,來評價對肝的副作用影響.

實驗結果

相比較陰性患者,乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)陽性患者肺結核治療失敗率更高,肝損傷總發(fā)生率更高,治療后HBsAg陽性患者ALT、AST、電泳γ球蛋白、總膽紅素更高,膽堿酯酶、凝血酶原活動度、A/G、白蛋白更低,肝組織炎癥壞死分級與治療效果有關系.肝組織炎癥壞死分級、纖維化程度與肝生化異常項目數(shù)呈正相關.

實驗結論

HBsAg陽性、肝組織炎癥壞死分級及肝組織纖維化程度高的CHB伴肺結核患者易發(fā)生肝損傷,因此,在治療中需要加強該類患者肝功能的監(jiān)測和保護.

展望前景

CHB伴肺結核患者由于肝組織炎癥壞死分級及肝組織纖維化程度的不同對肝功能的影響不同.但是抗病毒藥物治療并非本研究中一種,其他治療藥物對肝功能的損害是否也會達到同樣程度還需進一步鑒定.