基于體液的可穿戴醫(yī)療設(shè)備研究現(xiàn)狀

李帥 鄭銳龍

（延安大學(xué)咸陽醫(yī)院設(shè)備科，咸陽 712000）

可穿戴醫(yī)療設(shè)備是一類將傳感技術(shù)融合在日常穿戴的衣物、飾品當(dāng)中，具有便攜、操作簡單、長時間、不間斷工作、智能顯示診斷結(jié)果、異常生理狀況報警和無線傳輸?shù)忍攸c的儀器，是一種全新的概念，有望改變傳統(tǒng)的醫(yī)療模式［1］。體液作為一種易于采集的生物流體，包含著很多重要的生物標(biāo)志物，例如離子（如Na+、K+、Ca+和Cl-）、小分子（如葡萄糖、乳酸、尿酸、多肽和氨）和蛋白質(zhì)，這些標(biāo)志物為許多代謝性疾病的管理提供了重要的臨床信息，如糖尿病、痛風(fēng)和帕金森病等［2］，基于體液的可穿戴醫(yī)療設(shè)備是近十多年發(fā)展起來的，因其無創(chuàng)、便攜和長時間監(jiān)測和診斷人體體液中生物標(biāo)志物的優(yōu)點而得到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注和研究，涌現(xiàn)出大量形態(tài)各異、功能多樣的設(shè)備，尤其基于汗液的可穿戴設(shè)備相比而言最為成熟，且基于體液的可穿戴設(shè)備對于葡萄糖的監(jiān)測具有一定的優(yōu)勢。

隨著慢性病患者和亞健康人群的增多，需要長時間穩(wěn)定監(jiān)測的需求不斷增多，因此，基于體液的可穿戴醫(yī)療設(shè)備可以發(fā)揮其優(yōu)點，創(chuàng)造出巨大的社會效益和經(jīng)濟效益，且可穿戴設(shè)備多以衣物和飾品等為載體，在個性化方向和人文關(guān)懷方面具有獨特的優(yōu)勢?；隗w液的可穿戴醫(yī)療設(shè)備是將可穿戴醫(yī)療設(shè)備和體液兩個較為新穎的概念結(jié)合，對臨床診療表現(xiàn)出巨大的潛力。

本文對近年來基于汗液、淚液、間質(zhì)液、唾液和尿液等五種體液的可穿戴醫(yī)療設(shè)備的研究展開綜述。

1 汗液

人體汗液是一種微酸性、低滲透性的生物流體，由水（99%）、離子（Na+、K+、Ca2+等）、代謝物（葡萄糖、乳酸鹽、乙醇等）、激素、小蛋白質(zhì)和多肽組成，汗液提供了豐富的生理和代謝狀態(tài)的化學(xué)信息，但一直是一種未被充分利用的非侵入性健康監(jiān)測資源［3］，隨著近年來可穿戴式活動和生理監(jiān)測設(shè)備的發(fā)展，汗液與血液相似的成分被研究出來，相應(yīng)的可穿戴設(shè)備也被深入研究，基于汗液的可穿戴設(shè)備種類繁多，剛開始的研究采用汗液采集和分析相分離的方式，代表性設(shè)備例如手表樣設(shè)備［4，5］，見圖1，近年來主要以基于原位分析技術(shù)的貼片、織物、紋身、紙張等形式出現(xiàn)［6］。

圖1 基于汗液的可穿戴設(shè)備

以紋身為載體的可穿戴設(shè)備對于汗液的檢測屬于較早期產(chǎn)品，主要用于表皮檢測汗液中的金屬離子和乙醇等生物因子［7，8］。貼片和紙張在結(jié)構(gòu)和功能上相似，且是近年來大多可穿戴設(shè)備的載體，在供能和個性化方面表現(xiàn)出較大的進展。例如Yang等［9］開發(fā)的一種完全由激光雕刻的傳感器系統(tǒng)，如圖2所示，用于同時進行汗液采樣、化學(xué)傳感和生命體征監(jiān)測。實驗通過持續(xù)檢測溫度、呼吸頻率和低濃度的尿酸和酪氨酸，并對痛風(fēng)和代謝障礙等疾病相關(guān)的分析發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者汗液中的尿酸水平高于健康個體，血清中也觀察到類似的趨勢；Currano等［10］研制的基于汗液的可穿戴傳感器系統(tǒng)，用于無創(chuàng)檢測汗液中排泄的人類生物標(biāo)志物，該設(shè)備由一個薄而靈活的棉絨貼片（2.5cm×7.5cm）組成，可以涂上粘合劑并貼于皮膚，該設(shè)備可以由手機通過近場通信協(xié)議控制，無線充電，數(shù)據(jù)可以下載并顯示在智能手機應(yīng)用程序中。再如Kammarchedu等［11］還制作了一種靈活且可穿戴的傳感器貼片，并在人體上進行了驗證，實現(xiàn)了在較寬的濃度范圍內(nèi)檢測汗液中的酪氨酸（TYR）。此外，基于特殊紙張的設(shè)備例如Li等［12］報道了一種低成本、獨立和一次性的高集成傳感紙（Highly Integrated Sensing paper，HISpaper），用于實時分析汗液中的葡萄糖和乳酸，靈敏度分別為2.4Na／（μmol·L）和0.49μA／（mmol·L）。

圖2 基于汗液的傳感器系統(tǒng)

基于織物的儀器例如Kalasin等研發(fā)的汗液傳感器［13］，在存在葡萄糖、尿素、尿酸和NaCl干擾物的情況下，該混合傳感器成功地對較大范圍內(nèi)內(nèi)肌酐含量的測定實現(xiàn)了96.3%的選擇性效率，在存在未指定的人體汗液干擾物的情況下保持了92.1%的選擇性效率。這種增強的傳感器或許是第一個遠程低成本和基于人工智能的熱應(yīng)激汗液肌酐選擇性傳感設(shè)備。

2 淚液

淚液是由淚腺分泌的保護類體液，其中包括蛋白質(zhì)、肽、脂質(zhì)、代謝物和電解質(zhì)等多種生物標(biāo)志物，淚液中許多新的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)與某些特定的眼部疾?。ㄈ绺裳郯Y、沙眼、青光眼、圓錐角膜和甲狀腺相關(guān)眼病）和系統(tǒng)性疾?。ㄈ缣悄虿?、癌癥、系統(tǒng)性或多發(fā)性硬化、囊性纖維化、帕金森病和硬化癥）相關(guān)［14］，現(xiàn)有的基于眼淚的可穿戴設(shè)備多以葡萄糖、乳酸、pH等常見生理信息為檢測目標(biāo)，可以分為眼內(nèi)和眼外兩類設(shè)備，眼內(nèi)以隱形眼鏡為主，眼外例如普通眼鏡和眼貼等。

基底淚液具有穩(wěn)定的血液相關(guān)成分，因此，基于隱形眼鏡可以進行淚液的原位分析，例如Moreddu等［15］開發(fā)的用于原位淚液p H、葡萄糖、蛋白質(zhì)和亞硝酸鹽離子分析的激光刻痕隱形眼鏡，如圖3所示，通過CO2激光消融將微流控系統(tǒng)刻在角膜接觸鏡上，微通道位于4個分支的中央環(huán)上，在分支末端的微腔內(nèi)嵌入生物傳感器。使用人工淚液對該裝置進行測試，傳感器的響應(yīng)時間范圍為15s，靈敏度為12.23nm／pH 單位、1.4nm／（mmol·L）葡萄糖、0.49nm／（g·L）蛋白質(zhì)和0.03nm／（μmol·L）亞硝酸鹽，表明該隱形眼鏡可提供眼淚液篩查，應(yīng)用于臨床和醫(yī)療現(xiàn)場的眼健康監(jiān)測。

圖3 激光刻痕隱形眼鏡

此外，隱形眼鏡對于血糖的檢測也有一定的優(yōu)勢，不僅能實現(xiàn)長時間不間斷檢測血糖，而且對人體無害。例如中外合作研發(fā)的智能隱形眼鏡可以24h檢測血糖，是一種理想的可穿戴血糖儀［16］。新型隱形眼鏡生物傳感器系統(tǒng)包含3個探測器，分別是用于接收光學(xué)信息的光電探測器、用于診斷潛在角膜疾病的溫度傳感器和用于直接監(jiān)測淚液中葡萄糖水平的葡萄糖傳感器。

基于隱形眼鏡的淚液分析在當(dāng)下頗為火熱與成熟，但其潛在的感染風(fēng)險、視力損壞和能源問題一直困擾著相關(guān)的學(xué)者。對于感染風(fēng)險，解決的辦法之一是將淚液傳感器置于眼睛外部。眼貼作為一種佩戴容易的眼部防護用品，具有承載非侵入性可穿戴生物傳感器的能力，Xu等［17］開發(fā)的眼貼可以同時檢測人類眼淚中的多種關(guān)鍵生物標(biāo)志物，如圖4所示，眼貼上不同的感知區(qū)域被特定的顯色試劑修飾，該方法僅需一滴淚液（約20μL），在30s左右便可選擇性地測定淚液中的氫離子（p H）、蛋白質(zhì)、抗壞血酸和葡萄糖。使用所提出的方法進行了人體淚液檢測，結(jié)果顯示與使用檢測試劑盒進行的平行測量有良好的相關(guān)性，因此，其在無創(chuàng)檢測多種淚液生物標(biāo)志物方面具有巨大的潛力和多功能性，促進了基于淚液的無創(chuàng)可穿戴生物傳感器在新興的個人衛(wèi)生保健和臨床監(jiān)測領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。普通眼鏡也具有淚液檢查的潛力，例如Sempionatto等［18］開發(fā)的一種可穿戴的淚液生物電子平臺，該平臺將微流控電化學(xué)檢測器集成到眼鏡鼻梁墊中，用于非侵入性監(jiān)測淚液生物標(biāo)志物，此外這也是第一個用于淚液酒精監(jiān)測的可穿戴平臺。這種完全可穿戴的淚液感應(yīng)平臺放置在眼睛區(qū)域之外，解決了與隱形眼鏡平臺直接接觸眼睛的傳感器系統(tǒng)的缺點。

圖4 眼貼

3 間質(zhì)液

間質(zhì)液是一種充斥在人體內(nèi)細胞與細胞、細胞與組織之間的體液，其組成在小分子如葡萄糖、乙醇、乙酸、蛋白質(zhì)等方面與血液有很大的相關(guān)性?；陂g質(zhì)液的可穿戴設(shè)備大都通過無創(chuàng)反向離子導(dǎo)入（Reverse Iontophores，RI）和微針傳感兩種方法來檢測間質(zhì)液［19］。基于逆向離子導(dǎo)入（RI）方法的可穿戴設(shè)備例如Yao等［20］介紹的一種雙電極無創(chuàng)血糖傳感設(shè)備，分別以石墨烯／碳納米管／葡萄糖氧化酶復(fù)合織物和石墨烯／碳納米管／銀／氯化銀復(fù)合織物作為工作電極和反電極。通過單一設(shè)備，首先在兩個電極之間加載一定的電流，通過RI過程提取間質(zhì)液，然后使用相同的兩個電極通過安培法檢測間質(zhì)液中的葡萄糖濃度。在豬皮、裸鼠和人身上驗證了這些無創(chuàng)葡萄糖傳感器的可行性。根據(jù)雙電極傳感器的響應(yīng)電流計算的血糖濃度與市售血糖儀測定的血糖濃度具有高度的一致性?；谖⑨樀脑O(shè)備例如Dervisevic等［21］報告了一種可穿戴的高密度聚合物微針陣列（Polymeric Microneedle Array-based，PMNA）傳感貼片用于皮膚間質(zhì)液pH水平的檢測，皮膚間質(zhì)液pH值水平的信息可作為多種病理生理狀況的生物標(biāo)志物，并可作為可穿戴傳感器校準(zhǔn)的標(biāo)志物。實驗表明PMNA的p H檢測范圍為4.0～8.6，靈敏度為62.9mV／pH單位，準(zhǔn)確度為±0.036pH單位，此外，在小鼠身上的測試證明了PMNA能夠?qū)崟r讀取透皮pH。

4 唾液

唾液是一種易獲取的生物體液，具有豐富的電解質(zhì)、代謝物和蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物等成分，唾液生物標(biāo)志物不僅有助于診斷心血管疾病、細菌或病毒感染，還有助于診斷癌癥、糖尿病或阿爾茨海默?。?2，23］。基于唾液的微型可穿戴平臺是將電化學(xué)傳感器模塊連接到牙齒裝飾裝置上的小型化電路（包括一個柔性印刷電路板），用于口腔內(nèi)監(jiān)測多種重要的疾病生物標(biāo)志物，并通過微控制器連接和啟用藍牙的設(shè)置，從便攜式無線顯示器（如手機、iPad、筆記本電腦）的定制應(yīng)用程序中獲得這些標(biāo)志物［24］?，F(xiàn)有的可穿戴設(shè)備大都將傳感模塊裝載在牙套上，主要以葡萄糖、酒精等為檢測目標(biāo)，基于葡萄糖傳感器的口腔牙套為糖尿病患者的管理提供了一種非限制性、無創(chuàng)的唾液葡萄糖監(jiān)測方法［25］，例如Castro等［26］介紹了微流控設(shè)備（Microfluidic paper-based devices，PADs）集成到護齒牙套，見圖5，作為可穿戴式傳感器用于血糖監(jiān)測，μPADs包含兩個葡萄糖和亞硝酸鹽檢測區(qū)和一個由微流控通道連接的采樣區(qū)。初步研究表明μPADs在0～2.0mmol／L和0～400μmol／L 范圍內(nèi)均呈線性（R2≥0.994）。從健康個體和先前被診斷患有牙周炎或糖尿病的患者中收集唾液樣本，然后用所提出的μPADs進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用μPADs從糖尿病患者收集的唾液中發(fā)現(xiàn)了更高的葡萄糖濃度，從牙周炎患者收集的唾液中發(fā)現(xiàn)了更高的亞硝酸鹽濃度，與預(yù)期一致。此微流控設(shè)備為唾液診斷提供了巨大的潛力，使其集成到硅膠護齒器中成為可能。

圖5 護齒牙套

除牙套外，還有用于特殊場合的可穿戴設(shè)備，例如Mishra等［27］研發(fā)的一種環(huán)狀可穿戴電化學(xué)傳感裝置，如圖6所示，用于同時檢測唾液中的四氫大麻酚和酒精?；诃h(huán)狀的傳感平臺在環(huán)蓋上包含伏安四氫大麻酚傳感器和安培酒精生物傳感器，以及嵌入在環(huán)殼內(nèi)的無線電子設(shè)備。在每次唾液檢測后，通過對準(zhǔn)安裝在電子板上的彈簧負載銷與傳感電極的電流收集器來快速更換一次性傳感電極環(huán)帽，四氫大麻酚和酒精可以在3min內(nèi)對同一稀釋的唾液樣本進行檢驗，沒有串?dāng)_，也沒有唾液基質(zhì)的干擾。新型的可穿戴環(huán)形傳感器平臺可以幫助執(zhí)法人員在交通攔截中對司機進行篩查。

圖6 環(huán)狀可穿戴電化學(xué)傳感裝置

5 尿液

尿常規(guī)檢查有非常重要的臨床診斷意義，對尿液中可能存在的葡萄糖、蛋白質(zhì)和多種特異性生物標(biāo)志物的檢測可以直接參與診斷諸如糖尿病等多種疾病。雖然尿液含有較多的生物標(biāo)志物，但基于尿液的可穿戴醫(yī)療設(shè)備較少，可能的原因是目標(biāo)群體較少，基本以尿失禁、重癥昏迷等無法自主控制排尿的患者為主?，F(xiàn)有的成品大都以紙尿褲、內(nèi)衣等為載體，葡萄糖為主要檢測目標(biāo)，將尿液檢測傳感體統(tǒng)集成而來，例如Fan等［28］開發(fā)的可穿戴的自供電生物傳感器，用于感知尿液中的葡萄糖。該生物傳感器由于酶的催化特異性和耐受性，以及合理的生物傳感器設(shè)計和穩(wěn)定的催化微環(huán)境，表現(xiàn)出良好的選擇性、重復(fù)性和長期儲存穩(wěn)定性，與紙尿褲集成的生物傳感器對人工尿液樣品葡萄糖的回收率在95.6%～105.9%，表明對真實樣品的測定有很好的前景。

除了用于檢測葡萄糖外，Zhou等［29］也介紹了一種新型的可穿戴和低成本的設(shè)備，用于葡萄糖、白細胞和亞硝酸鹽的定性篩選，以及用于尿液樣本中血液和蛋白質(zhì)的半定量分析。該裝置可以貼在紙尿褲上，通過APP讀取檢測結(jié)果。預(yù)診斷結(jié)果表明，應(yīng)用程序識別尿樣中的五種生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確性很高，這使其成為一種有前途的疾病篩查工具，特別是在老年人保健方面。

6 總結(jié)與展望

基于體液的可穿戴醫(yī)療設(shè)備是近十年發(fā)展起來的，由于其具有長時間檢測的能力而廣受國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。在其迅速發(fā)展的同時，在其功能、形態(tài)、安全方面表現(xiàn)出一定的不足，首先是體液污染風(fēng)險，例如汗液、尿液和收集流出眼睛的淚液時有潛在的體液污染風(fēng)險，會讓其監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性存在疑慮；其次是安全性問題，例如利用隱形眼鏡監(jiān)測淚液，會有感染及損傷眼睛的可能；最后，所有的基于體液的設(shè)備都存在能源供應(yīng)問題，現(xiàn)有的能源供應(yīng)尚不能提供足夠的能源支持長時間監(jiān)測。

基于以上不足，對基于體液的可穿戴醫(yī)療設(shè)備進行初步的展望，首先，現(xiàn)有的設(shè)備大都存在能源和污染問題，而間質(zhì)液相比于其他體液，其成分與血液相似且不存在污染問題，因此，未來基于間質(zhì)液的設(shè)備會得到較大發(fā)展；其次，對于能源問題，考慮其安全性和持久性，可以考慮基于人體燃料的能源和基于芯片的電池，但其還處于實驗階段，需要得到較長時間的安全性驗證才能得到應(yīng)用；最后，單一的體液所監(jiān)測的信息有限，因此體液與體液或體液與血液相結(jié)合的多傳感設(shè)備在未來也會有一定的發(fā)展空間。