基于真實(shí)世界證據(jù)的藥物涂層球囊治療冠脈支架內(nèi)再狹窄病變的臨床使用評(píng)價(jià)

張曉燕 夏慧琳 王學(xué)軍 朱丹丹 朱永麗 李岳飛

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程處，呼和浩特 010017）

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）是治療冠心病的有效手段之一，能夠很好地降低急性冠脈綜合征患者死亡和心肌梗死的發(fā)生率［1］，但仍有支架內(nèi)再狹窄（In-Stent Restenosis，ISR）的發(fā)生，也是心血管領(lǐng)域的重要臨床問題。隨著PCI技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物涂層球囊（Drug-Coated Balloon，DCB）的上市與臨床使用，推動(dòng)了“介入無植入”時(shí)代的發(fā)展。目前，已有多款國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口的DCB產(chǎn)品上市，其有效避免永久植入物的風(fēng)險(xiǎn)和缺點(diǎn)，藥物分布更均勻，縮短術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物用藥時(shí)間等優(yōu)勢(shì)顯著［2］。2021年3月起施行的《醫(yī)療器械臨床使用管理辦法》中明確“醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定開展醫(yī)療器械臨床使用評(píng)價(jià)工作，重點(diǎn)加強(qiáng)醫(yī)療器械的臨床實(shí)效性、可靠性和可用性評(píng)價(jià)”等［3］，多維度地保障醫(yī)療器械的安全有效。

2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布的《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》中指出，真實(shí)世界證據(jù)（Real-Word Evidence，RWE）是從真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real-World Data，RWD）分析中所獲得的與醫(yī)療產(chǎn)品應(yīng)用、潛在利益或風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的臨床證據(jù)。在適當(dāng)條件下，可支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策［4］。2021年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心發(fā)布了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確我國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源主要包括醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)等［5］。2022年初，國(guó)家已完成對(duì)DCB集中帶量采購工作，其價(jià)格大幅下降，臨床需求得到有效滿足。盡管已有研究證實(shí)DCB在ISR中的應(yīng)用具有可接受的療效和較好的安全性［6］，但DCB的涂層工藝、藥物劑量與釋放等性質(zhì)不同，在療效方面是否存在差異仍是關(guān)注的焦點(diǎn)。故本研究擬回顧性分析真實(shí)世界中不同紫杉醇DCB在治療冠脈支架內(nèi)再狹窄病變中的安全性、有效性等相關(guān)指標(biāo)，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2022年1月—2022年12月在本院行冠脈造影檢查，明確為：冠脈支架內(nèi)再狹窄患者行DCB治療且隨訪記錄完整的患者臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者因冠脈狹窄既往已植入支架治療，本次出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄病變；（2）年齡＞18歲；（3）再狹窄支架直徑2.5～4.0mm，狹窄病變長(zhǎng)度不超過30mm；（4）術(shù)前直徑狹窄必須≥70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)生支架內(nèi)再狹窄后已行冠脈旁路移植術(shù)（Coronary Artery Bypass Grafting，CABG）治療過的患者；（2）嚴(yán)重的瓣膜性心臟病患者；（3）靶血管內(nèi)廣泛血栓證據(jù)；（4）同次介入治療既使用國(guó)產(chǎn)DCB又使用進(jìn)口DCB者；（5）臨床隨訪資料不全。根據(jù)使用的紫杉醇DCB品牌不同，分為國(guó)產(chǎn)組和進(jìn)口組。使用國(guó)產(chǎn)DCB治療ISR共40例，其中男性35例，女性5例；使用進(jìn)口DCB治療ISR共35例，其中男性27例，女性8例；臨床診斷：不穩(wěn)定型心絞痛共計(jì)40例，穩(wěn)定性心絞痛共計(jì)：8例，急性心肌梗死共計(jì)：23例，余4例為：冠脈粥樣硬化性心臟病。

1.2 方法

檢索醫(yī)院相關(guān)信息系統(tǒng)，收集患者基線資料，包括年齡、性別、既往史（糖尿病、高血壓、心肌梗死等）、心絞痛情況、支架植入史等。所有患者均簽署知情同意書，患者橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈作為穿刺部位，通過造影確定病變部位，給予預(yù)擴(kuò)張?zhí)幚?。按照《藥物涂層球囊治療冠心病最新專家共識(shí)》的標(biāo)準(zhǔn)，要求預(yù)處理后滿足：（1）預(yù)擴(kuò)張球囊擴(kuò)張充分；（2）殘余狹窄＜30%；（3）心肌梗死溶栓（Thrombolysys In Myocardial Infarction，TIMI）血流達(dá)TIMI3級(jí)；（4）無血流限制的夾層出現(xiàn)［7］，則可以選擇DCB治療。醫(yī)生根據(jù)病變情況采取不同的預(yù)擴(kuò)張方式，包括棘突球囊、非順應(yīng)性球囊、切割球囊、血栓抽吸、耐高壓球囊等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 安全性指標(biāo)

（1）與DCB相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點(diǎn)，包括心源性死亡、靶病變心肌梗死、靶病變血運(yùn)重建；（2）與患者相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點(diǎn)，包括全因死亡、所有心肌梗死及任何再次血運(yùn)重建；（3）支架內(nèi)血栓事件：急性、亞急性、晚期的明確的和很可能的血栓事件。

1.3.2 有效性指標(biāo)

（1）臨床成功：在病變成功基礎(chǔ)上，患者住院期間未發(fā)生缺血導(dǎo)致的主要心臟不良事件；（2）病變成功：經(jīng)介入治療后，靶病變最終目測(cè)直徑殘余狹窄程度≤30%；TIMI血流3級(jí)；（3）靶病變血管重建發(fā)生率：支架內(nèi)再狹窄病變經(jīng)過DCB治療后再次出現(xiàn)再狹窄情況的比例；（4）再狹窄率：靶病變節(jié)段內(nèi)發(fā)生再狹窄，且直徑狹窄程度≥50%的患者比例。

1.3.3 經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)

（1）研究周期中患者的各項(xiàng)醫(yī)療費(fèi)用，包括DCB費(fèi)用及住院總費(fèi)用等；（2）術(shù)后6個(gè)月～1年的冠脈相關(guān)介入處理情況的效果及產(chǎn)生的費(fèi)用，進(jìn)一步評(píng)估紫杉醇DCB的經(jīng)濟(jì)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，具體內(nèi)容包括心肌酶、血脂、靶病變情況等；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）進(jìn)行描述，采用χ2檢驗(yàn)，如：性別、既往史及心絞痛分型等。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較

兩組患者在年齡、性別、既往史（高血壓、糖尿病及心肌梗死）及心絞痛類型方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（詳見表1）。兩組患者術(shù)前均完成了心肌酶及血脂檢查，兩組在心肌酶及血脂情況方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（詳見表2），兩組具有可比性。

表1 兩組患者的一般資料，n（%）］

表1 兩組患者的一般資料，n（%）］

表2 兩組患者心肌酶及血脂情況（）

表2 兩組患者心肌酶及血脂情況（）

2.2 兩組患者靶病變分布分析

2.2.1 病變部位分布

兩組患者涉及靶病變均包含冠脈前降支（Left Anterior Descending Coronary，LAD）、右冠脈（Right Coronary Artery，RCA）及冠脈左回旋支（Left Circumflex Artery，LCX）。兩組患者靶病變分布情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（詳見表3）。

表3 兩組患者靶病變分布

2.2.2 病變處理情況分析

兩組患者中57例（占比76%）介入治療前造影示70%及以上ISR，其余為不同程度支架內(nèi)閉塞情況，通過使用不同內(nèi)徑及不同長(zhǎng)度的預(yù)擴(kuò)張球囊、非順應(yīng)性球囊、耐高壓球囊、棘突球囊、切割球囊及血栓抽吸等方式對(duì)靶病變區(qū)域進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張?zhí)幚?，使其支架?nèi)狹窄改善后置入DCB，施加壓力6～14atm使涂于球囊表面的藥物緊貼于血管壁上，膨脹后多數(shù)保持60～90s。通過對(duì)靶病變的預(yù)處理及DCB處理情況分析得出兩組患者在預(yù)擴(kuò)張球囊的長(zhǎng)度、直徑及預(yù)擴(kuò)張時(shí)間，DCB長(zhǎng)度、直徑、擴(kuò)張壓力及時(shí)間方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但預(yù)擴(kuò)張壓力方面，國(guó)產(chǎn)組略大于進(jìn)口組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（詳見表4）。

表4 病變處理情況分析（）

表4 病變處理情況分析（）

2.2.3 術(shù)中及術(shù)后隨訪情況分析

兩組患者DCB治療過程中，DCB可以到達(dá)病變處，成功擴(kuò)張、未發(fā)生破裂，并成功回撤。且患者住院期間未發(fā)生缺血導(dǎo)致的主要心臟不良事件，達(dá)到臨床成功標(biāo)準(zhǔn)。DCB處理后僅有1例進(jìn)口組患者手術(shù)記錄示“狹窄較前有明顯緩解”，未明確具體殘余狹窄情況，其余患者殘余狹窄均＜30%。與DCB相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點(diǎn)，與患者相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點(diǎn)及明確的和很可能的血栓事件等兩組患者均未發(fā)生。針對(duì)靶病變血管重建及靶病變節(jié)段內(nèi)再狹窄的情況也均未發(fā)生。

2.3 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

由于靶病變情況不同，57例患者（76%）僅使用1個(gè)DCB球囊，16例（21%）使用2個(gè)DCB球囊，有1例使用3個(gè)DCB球囊，1例使用4個(gè)DCB球囊。通過比較兩組患者DCB使用個(gè)數(shù)、DCB費(fèi)用、住院天數(shù)及住院費(fèi)用等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（詳見表5）。術(shù)后6～12個(gè)月均無因冠脈疾病行介入處理的情況。

表5 相關(guān)經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)比較（）

表5 相關(guān)經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)比較（）

3 討論

治療冠脈ISR的手段包括：?jiǎn)渭兦蚰覕U(kuò)張、血管內(nèi)近距離放射治療、藥物洗脫支架及DCB治療，但單純球囊擴(kuò)張因再狹窄發(fā)生率較高已限制使用［8］；血管內(nèi)近距離放射治療有較高的心臟不良事件發(fā)生率及操作人員防護(hù)等問題，臨床應(yīng)用較少［9］。更多研究表明，DCB在小血管病變、支架內(nèi)再狹窄及分叉病變等的治療中已得到臨床工作者的認(rèn)可［10，11］。對(duì)比隨機(jī)對(duì)照研究限制性入組標(biāo)準(zhǔn)，非隨機(jī)的真實(shí)世界證據(jù)納入更多患者人群，更有助于制定臨床決策［12］。該研究探討國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口DCB在使用過程中的差異，與手術(shù)有關(guān)的并發(fā)癥包括穿刺血腫、血管擴(kuò)張后夾層、急性閉塞等。在此次研究中，國(guó)產(chǎn)組和進(jìn)口組各有1例出現(xiàn)DCB擴(kuò)張后夾層，給予支架治療后血流達(dá)到TIMI3級(jí)。針對(duì)預(yù)擴(kuò)張壓力兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況，可能由于分析的預(yù)擴(kuò)張情況以直徑最長(zhǎng)、長(zhǎng)度最長(zhǎng)或最后一次預(yù)擴(kuò)張信息作為統(tǒng)計(jì)分析的源數(shù)據(jù)，對(duì)結(jié)果有一定影響。通過術(shù)中、術(shù)后情況，DCB費(fèi)用及住院總費(fèi)用等數(shù)據(jù)，得出兩組在安全性、有效性及經(jīng)濟(jì)性等方面基本一致。

該研究中進(jìn)口組1例患者于DCB治療一個(gè)半月出現(xiàn)后出現(xiàn)間斷胸痛加重，通過住院診療，查體發(fā)現(xiàn)患者平臥位時(shí)劍突下異常搏動(dòng)，考慮為起搏器刺激膈肌所致，在專家程控起搏器各項(xiàng)參數(shù)，明確與靶病變無關(guān)。另國(guó)產(chǎn)組1例患者病情危重、隨時(shí)有生命危險(xiǎn)，在主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（Intra-Aortic Balloon Pump，IABP）的輔助下，DCB治療ISR后原支架內(nèi)病變處狹窄殘余＜30%，管腔無夾層、血流TIMI3級(jí)，介入手術(shù)四天后撤除IABP泵，患者病情平穩(wěn)恢復(fù)并好轉(zhuǎn)出院。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，靶血管的處理并不僅僅只有ISR病變，對(duì)存在的分叉病變給予輕舟球囊治療，對(duì)非靶血管的原位病變采取DCB治療，對(duì)ISR采取支架治療等；還存在單次住院行兩次介入治療等情況。

該研究?jī)H針對(duì)患者在本院就診情況，進(jìn)行回顧性數(shù)據(jù)分析，研究樣本量較少，且隨訪時(shí)間最長(zhǎng)者僅1年左右，觀察指標(biāo)需繼續(xù)追蹤，記錄其長(zhǎng)期療效，結(jié)果需在進(jìn)一步的研究中得到證實(shí)。由于術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后隨訪期間未能對(duì)冠脈造影圖像進(jìn)行定量分析，不能對(duì)術(shù)后即刻靶血管最小管腔直徑、隨訪期血管造影晚期管腔丟失情況等進(jìn)行定量分析［13］。研究中術(shù)后隨訪期間均未發(fā)生心血管不良事件，也與醫(yī)生對(duì)ISR病變充分預(yù)處理有關(guān)［14］。盡管國(guó)家已經(jīng)完成對(duì)DCB的集中帶量采購工作，DCB費(fèi)用大幅度降低。但如何在改善患者預(yù)后基礎(chǔ)上，更合理地使用預(yù)擴(kuò)張?zhí)幚矸椒?，平衡治療成本與效果；如何完善術(shù)中影像學(xué)手段，優(yōu)化術(shù)者臨床選擇等更多問題還有待更大規(guī)模的真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究。只有加快建立健全臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫和平臺(tái)使真實(shí)世界數(shù)據(jù)的完整性、可溯源性及可靠性等進(jìn)一步提高，才能更好地為臨床決策提供參考［15，16］。