心力衰竭患者報(bào)告結(jié)局工具的應(yīng)用進(jìn)展

黎萬匯 陳瑩瑩 康曉鳳

心力衰竭是一種由心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常引起的臨床綜合征，為多種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段，已影響全球約6400 萬人[1-2]。我國(guó)及歐洲、美國(guó)發(fā)布的心力衰竭診治指南[1,3]中均將延緩疾病進(jìn)展（死亡、住院）、優(yōu)化患者健康狀況（癥狀、功能和生活質(zhì)量等）列為心力衰竭治療的重要目標(biāo)，多數(shù)心力衰竭臨床試驗(yàn)也側(cè)重于這兩大類指標(biāo)的測(cè)量以作為干預(yù)的證據(jù)基礎(chǔ)。其中，死亡和住院可通過直接數(shù)據(jù)衡量，但健康狀況如疲乏、生活質(zhì)量這類指標(biāo)卻難以通過客觀實(shí)驗(yàn)室檢查獲得。患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported outcomes，PROs）指未經(jīng)醫(yī)生或其他人的解釋直接來自于患者的健康信息[4]，已被國(guó)際各大心臟病學(xué)會(huì)認(rèn)可能夠從生理、心理、社會(huì)三大層面準(zhǔn)確的反應(yīng)健康狀況，有效預(yù)測(cè)心力衰竭患者臨床結(jié)局，還能充分體現(xiàn)出患者需求與偏好，是指導(dǎo)心力衰竭臨床干預(yù)、提升以患者為中心醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的關(guān)鍵[5-6]。PROs 應(yīng)用的成功與否很大程度上取決于測(cè)量工具的選擇，因此本文對(duì)國(guó)際常用心力衰竭PROs 測(cè)量工具進(jìn)行綜述，以期為完善我國(guó)心力衰竭健康評(píng)估及相關(guān)工具的選擇及開發(fā)提供參考。

1 通用測(cè)量工具

1.1 歐洲五維健康量表（European Five-Dimensional Health Scale，EQ-5D）

EQ-5D 是1990 年歐洲生命質(zhì)量工作組發(fā)布的健康評(píng)估工具，為心力衰竭臨床試驗(yàn)中最常用的PROs 通用工具。EQ-5D 包含健康描述和視覺模擬（VAS）兩部分，健康描述從5 個(gè)維度測(cè)量：行動(dòng)能力、自我照顧能力、日?；顒?dòng)、疼痛/不適、焦慮/抑郁，可根據(jù)特定效用積分體系將分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)換為0 到1 的效用指數(shù)值，數(shù)值越高健康狀況越佳。EQ-VAS 為一個(gè)標(biāo)有0（最差）到100（最好）刻度的標(biāo)尺，由患者對(duì)自己的整體健康進(jìn)行主觀評(píng)分。最早發(fā)布的EQ-5D-3L 健康描述部分采用3 級(jí)評(píng)分，在我國(guó)心力衰竭患者中的Cronbach’sα為0.761[7]。但調(diào)查顯示EQ-5D-3L 存在明顯的天花板效應(yīng)，因此2011 年發(fā)布了5 級(jí)評(píng)分版本EQ-5D-5L，對(duì)健康問題較輕人群評(píng)估的靈敏度更高[8]，在具有中至重度合并癥的心力衰竭人群中各個(gè)維度天花板效應(yīng)降低了7%～17%[9]。Rasmussen 等[10]對(duì)丹麥1499 名心力衰竭患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，較低的EQ-5D-5L 分?jǐn)?shù)與患者1年后全因死亡率（95%CI1.15～1.38）增加1.3倍相關(guān)。EQ-5D 還廣泛用于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)，Tanna等[11]系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，70%以上的心力衰竭經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均選用EQ-5D，其效用指數(shù)值可計(jì)算質(zhì)量調(diào)整生命年等經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)重要參數(shù)。既往多采用日本、英國(guó)、韓國(guó)的效用值積分體系計(jì)算中國(guó)人群的效用指數(shù)值，Luo 等[12]在2017 年基于中國(guó)城市居民 （n= 1271）計(jì)算出新的EQ-5D-5L 效用值積分體系，應(yīng)用于我國(guó)人群中敏感度更高。

1.2 健康調(diào)查簡(jiǎn)表（Short Form Health Survey）

最早的36 項(xiàng)健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）由波士頓健康研究所于1990 年開發(fā)，包括36 個(gè)條目，8 個(gè)維度：生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能、精神健康，可進(jìn)一步總結(jié)軀體健康總評(píng)（PCS）和心理健康總評(píng)（MCS）。該量表分?jǐn)?shù)需根據(jù)條目權(quán)重轉(zhuǎn)換為0（最差）至100（最好）的標(biāo)準(zhǔn)分，其中使用最多的是PCS、MCS，在中國(guó)心力衰竭人群中應(yīng)用Cronbach’sα均大于 0.70，可作為心力衰竭患者再入院、死亡、炎癥標(biāo)志物升高、運(yùn)動(dòng)不耐受等指標(biāo)的有效預(yù)測(cè)因子[13]。1996 年Ware 等[14]為進(jìn)一步開發(fā)了12 項(xiàng)健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-12），PCS-12、MCS-12 與原版本保持了較高的一致性，在英國(guó)人群中的相關(guān)系數(shù)分別為0.94、0.96[15]。其中PCS-12、MCS-12 分?jǐn)?shù)降低與心力衰竭患者再入院及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但MCS-12 對(duì)健康變化的識(shí)別能力較PCS-12 差[16]。SF-36、SF-12 作為通用工具提供的結(jié)果能在不同人群比較，然而相比于心力衰竭特異性工具，兩個(gè)版本尤其是SF-12 準(zhǔn)確性及靈敏度稍遜色，不建議單獨(dú)使用SF-12 測(cè)量心力衰竭患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量[16]。

1.3 患者報(bào)告結(jié)局測(cè)量信息系統(tǒng)（Patient-reported Outcomes Measurement Information System，PROMIS）

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院將PROs 作為21 世紀(jì)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究重點(diǎn)，2004 年聯(lián)合西北大學(xué)、斯坦福大學(xué)等多所學(xué)校研發(fā)了PROMIS，旨在打破PROs 工具各自為政的局面。PROMIS 以WHO 健康框架為基礎(chǔ)開發(fā)了一系測(cè)評(píng)工具，全面涵蓋生理、心理、社會(huì)及其下屬的一百多個(gè)健康領(lǐng)域。PROMIS 包括3 種測(cè)量形式：簡(jiǎn)表（固定4～10 個(gè)條目），特征集（多個(gè)領(lǐng)域簡(jiǎn)表的組合）和CATs（計(jì)算機(jī)個(gè)性化選擇條目），可根據(jù)需求靈活選擇。PROMIS 最早在構(gòu)建條目池時(shí)就將心力衰竭患者納入目標(biāo)人群，目前PROMIS中心力衰竭常見健康受損領(lǐng)域量表均在心力衰竭患者中得到驗(yàn)證，如Flynn 等[17]的研究證實(shí)PROMIS身體功能、社會(huì)功能、疲勞簡(jiǎn)表和CATs 與KCCQ相應(yīng)領(lǐng)域均具有高相關(guān)性（r= -0.75～-0.78），可以反應(yīng)出心臟移植前后心力衰竭患者健康的變化。Wiandt 等[18]開始嘗試將PROMIS 與心力衰竭門診結(jié)合，發(fā)現(xiàn)接受規(guī)范化藥物滴定后，患者呼吸困難和身體活動(dòng)能力得到明顯改善。目前我國(guó)袁長(zhǎng)蓉教授團(tuán)隊(duì)成立了PROMIS 中國(guó)中心（PNC—China），正在積極開展中文版PROMIS 在中國(guó)人群的測(cè)量學(xué)檢驗(yàn)及CATs 系統(tǒng)的開發(fā)。

2 疾病特異性測(cè)量工具

2.1 堪薩斯城心肌病問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）

KCCQ 由Green 等[19]2000 年發(fā)布的最常用于心力衰竭的疾病特異性PROs 工具。該量表回憶周期為2 周，包括23 個(gè)條目，能為心力衰竭患者提供軀體限制、癥狀頻率、癥狀穩(wěn)定性、癥狀負(fù)擔(dān)、自我效能、社會(huì)功能和生活質(zhì)量7 大領(lǐng)域的評(píng)估，不同領(lǐng)域組合還可計(jì)算整體癥狀評(píng)分、臨床評(píng)分及總評(píng)分。2004 年鄧紅艷等[20]驗(yàn)證KCCQ 各個(gè)領(lǐng)域在我國(guó)慢性心力衰竭患者中Cronbach’sα為0.81～0.93，與紐約心功能（NYHA）分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)絕對(duì)值均大于0.74。KCCQ 所有分?jǐn)?shù)均可轉(zhuǎn)換為0～100 的標(biāo)準(zhǔn)分，一般以25 分為區(qū)間劃分，如0～24 分為健康狀況非常差到差；以5、10 和20分的閾值對(duì)應(yīng)小、中、大的臨床變化。HF-ACTION試驗(yàn)[21]顯示，KCCQ 總評(píng)分每升高5 分，對(duì)應(yīng)心血管死亡以及心血管死亡和心力衰竭住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低10%，6 分鐘步行距離平均改善112 m，心肺運(yùn)動(dòng)耗氧量平均降低2.5 ml/（kg·min）。

為提高KCCQ 在臨床的可實(shí)施性，2015 年Spertus 等[22]將量表縮減到12 條目形成了KCCQ-12，2～3 min 即可完成，保留了軀體限制、癥狀頻率、社會(huì)功能和生活質(zhì)量4 個(gè)領(lǐng)域，與KCCQ 相應(yīng)領(lǐng)域的一致性均大于0.93，與6 個(gè)月死亡或再住院的結(jié)果呈分級(jí)負(fù)相關(guān)，在門診穩(wěn)定心力衰竭患者中重測(cè)信度≥0.76[23]。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）僅批準(zhǔn)KCCQ 作為臨床結(jié)果評(píng)估工具，因此旨在通過FDA 批準(zhǔn)新療法的試驗(yàn)建議選擇KCCQ，而KCCQ-12 使用快捷便利，降低了患者近一半的應(yīng)答負(fù)擔(dān)，在常規(guī)臨床實(shí)踐中具有更大的優(yōu)勢(shì)。

2.2 明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表（Minnesota Living with Heart Failure questionnaire，MLHFQ）

MLHFQ 為1983 年開發(fā)的最早用于心力衰竭的疾病特異性PROs 工具。該量表回憶周期為4 周，包括21 個(gè)條目，均采取Likert 6 級(jí)評(píng)分，可計(jì)算總分、軀體維度（8 個(gè)條目）及情緒維度（5 個(gè)條目）分?jǐn)?shù)，分?jǐn)?shù)越低表示生活質(zhì)量越高。Kato 等[24]對(duì)日本門診心力衰竭患者的研究顯示，MLHFQ 得分為心臟事件、死亡及再住院的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。MLHFQ 總分能區(qū)分出NYHA I、II、III 患者的差異，但對(duì)NYHA III 和IV 之間的患者敏感度稍差。Rajati 等[25]發(fā)現(xiàn)，與SF-36 相比，MLHFQ 能更敏感的識(shí)別出心臟移植前后心力衰竭患者生活質(zhì)量的變化。Napier 等[26]將MLHFQ 與KCCQ 進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示MLHFQ對(duì)心力衰竭患者6 分鐘步行距離的變化更敏感。朱燕波等[27]于2004 年將量表引入我國(guó)，顯示量表內(nèi)部一致性良好，身體及情緒維度Cronbach’sα分別為0.824、0.776，根據(jù)NYHA 分級(jí)將患者分組，發(fā)現(xiàn)不同組別總分和軀體維度得分存在差異。后續(xù)一些對(duì)MLHFQ 結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析的研究指出，該量表可能包含第3 個(gè)社會(huì)維度，可能歸因于方法學(xué)及文化差異，未來有必要在大樣本中進(jìn)一步研究。

2.3 自我報(bào)告版慢性心力衰竭問卷（The Chronic Heart Questionnaire，CHQ-SR）

最早的CHQ 是由麥克馬斯特大學(xué)Guyatt 等[28]在1989 年通過文獻(xiàn)研究和專家、患者訪談研制針對(duì)慢性心力衰竭患者的健康評(píng)估工具，包括呼吸困難（5 個(gè)條目）、疲勞（4 個(gè)條目）、情緒功能（7 個(gè)條目）、掌控感（4 個(gè)條目）4 部分，需要由經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行測(cè)評(píng)。該量表應(yīng)答周期為2周，采用Likert 7 級(jí)評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高功能越差，最小臨床重要差異值（MCID）為0.5 分。CHQ 已被證明與MLHFQ、KCCQ 具有高度相似的有效性和反應(yīng)性，但CHQ 更著關(guān)注呼吸困難與疲勞這兩大心力衰竭常見癥狀，對(duì)患者狀況的惡化更為敏感。Lee等[29]驗(yàn)證CHQ 整體在我國(guó)充血性心力衰竭老年患者中Cronbach’sα為0.95，可用于區(qū)分普通老年人與患者的健康狀況。2011 年Evans 等[30]進(jìn)一步開發(fā)了CHQ-SR，可由患者自己報(bào)告，CHQ-SR 與CHQ 在相同的心力衰竭患者中分?jǐn)?shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但CHQ-SR 呼吸困難維度得分整體比CHQ 低。目前CHQ-SR 中的呼吸困難分量表在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用最多，但未有研究對(duì)比CHQ-SR 及CHQ 在中國(guó)人群中的應(yīng)用效果。

3 核心集測(cè)量工具

3.1 心臟病健康相關(guān)生活質(zhì)量工具（MacNew Heart Disease Health-Related Quality of Life instrument，MacNew）

MacNew 是1996 年基于心肌梗死后生活質(zhì)量問卷改編的量表，旨在從軀體、情緒和社會(huì)功能三個(gè)領(lǐng)域測(cè)量心肌梗死、心絞痛、缺血性心力衰竭患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量，共包括 27 個(gè)條目。該量表回憶周期為2 周，均采用Likert 7 級(jí)評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高相應(yīng)領(lǐng)域功能越好。其分?jǐn)?shù)計(jì)算方法為應(yīng)答條目分?jǐn)?shù)總和/應(yīng)答條目數(shù)，不受缺值影響，當(dāng)缺失超過50%時(shí)，則不計(jì)算該領(lǐng)域分?jǐn)?shù)。H?fer 等[31]證實(shí)MacNew 在美國(guó)、西班牙等5 個(gè)國(guó)家應(yīng)用各個(gè)維度Cronbach’sα為0.75 ～0.97，量表三因子結(jié)構(gòu)解釋了63.0～66.5%的方差，MCID 為0.5 分，低得分與心力衰竭患者不良臨床事件發(fā)生具有較高相關(guān)性。Lachowska 等[32]應(yīng)用MacNew 評(píng)估呼吸訓(xùn)練12 周前后的心力衰竭患者生活質(zhì)量，結(jié)果顯示量表所有領(lǐng)域均能直接反映出患者狀態(tài)的變化，其情緒領(lǐng)域低得分對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后有明顯不利影響。2008 年Yu[33]將MacNew 漢化，該量表在香港心力衰竭患者中各領(lǐng)域Cronbach’sα≥0.877，對(duì)不同年齡、性別、情緒狀態(tài)的患者區(qū)分度良好，MacNew 尚未在大陸人群驗(yàn)證，未來有待進(jìn)一步開展研究。

3.2 缺血性心臟病健康相關(guān)生活質(zhì)量問卷（HeartQoL）

HeartQoL 為2014 年Oldridge 等[34]基 于22 國(guó)家6384 名缺血性心臟病患者，對(duì)西雅圖心絞痛量表（SAQ）、SF-36、MLHFQ 中的條目重新組合開發(fā)的核心疾病特異性PROs 工具，可用于心肌梗死、心絞痛及缺血性心力衰竭患者。HeartQoL 包括軀體功能（10 個(gè)條目）和情緒功能（4 個(gè)條目）兩部分，回憶周期為4 周，采用Likert 3 級(jí)評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高狀況越好。HeartQoL 在大樣本檢驗(yàn)中，兩部分及整體在心力衰竭患者中Cronbach’sα在0.80～0.91，與SF-36、HADS 具有顯著相關(guān)性，能夠識(shí)別出患者在進(jìn)行心臟康復(fù)前后健康狀況的變化，但情緒功能部分存在一定的天花板效應(yīng)[35]。Rasmussen 等[10]發(fā)現(xiàn)較低的HeartQoL 分?jǐn)?shù)與心力衰竭患者出院1 年及3 年的全因死亡率和心血管死亡率相關(guān)。2022 年Luan 等[36]檢驗(yàn)該該工具在我國(guó)心力衰竭人群中應(yīng)用軀體及情感兩部分具有較好的信效度，Cronbach’sα為0.70、0.80，但還需要進(jìn)一步確認(rèn)HeartQoL 的臨床反應(yīng)性。

4 討論

在過去20 年中，醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域最重要的突破之一為認(rèn)識(shí)到PROs 與臨床專業(yè)人員的判斷具備同樣的有效性及可靠性，極大的促進(jìn)了現(xiàn)在PROs 測(cè)量工具的發(fā)展與應(yīng)用。心力衰竭PROs 工具起源于19 世紀(jì)80 年代，MLHFQ 被認(rèn)為是最早用于心力衰竭健康評(píng)估的PROs 工具，隨后不同研究者根據(jù)需求相繼開發(fā)出了更多可用的工具，心力衰竭國(guó)際常用心力衰竭PROs 測(cè)量工具及其內(nèi)容見表1。

表1 心力衰竭患者PROs 測(cè)量工具的比較分析

從內(nèi)容上來說，傳統(tǒng)通用工具如EQ-5D、SF-36 主要包括軀體活動(dòng)、疼痛、焦慮抑郁這類多數(shù)疾病都會(huì)出現(xiàn)的健康問題，缺少呼吸障礙、水腫等心力衰竭患者特有的癥狀與體征。疾病特異性工具如KCCQ、MLHFQ 內(nèi)容對(duì)心力衰竭患者針對(duì)性強(qiáng)，但數(shù)據(jù)無法在疾病間比較，開發(fā)時(shí)也未系統(tǒng)的將患者可能出現(xiàn)的健康問題全面納入。早期的PROs 工具各有不同的側(cè)重點(diǎn)，臨床試驗(yàn)為保證指標(biāo)的全面性及可比性，往往會(huì)選擇2 個(gè)以上工具，極大地增加了患者的應(yīng)答負(fù)擔(dān)。隨著對(duì)PROs 工具理解的加深，研究者們認(rèn)為核心集測(cè)量工具及PROMIS 為新的突破口，能夠最大程度兼顧特異性、全面性、可比性。但現(xiàn)階段開發(fā)核心集測(cè)量工具時(shí)，多將關(guān)注點(diǎn)集中在缺血性心臟病上，形成的工具如MacNew及HeartQoL 僅可用于缺血性心力衰竭患者。而PROMIS 內(nèi)容全面，可根據(jù)需求選取相應(yīng)工具，減少評(píng)估內(nèi)容的疊加，近年來PROMIS 開始提倡將其中的通用條目與疾病特異性條目結(jié)合共同檢測(cè)某疾病人群健康狀態(tài)的變化，可能為未來心力衰竭PROs 工具探索的重點(diǎn)。

從使用的角度來說，PROs 工具在臨床研究和實(shí)踐的有用性不僅取決于常規(guī)的心理測(cè)量學(xué)屬性，還應(yīng)進(jìn)一步考慮該工具分?jǐn)?shù)的可解釋性。目前臨床試驗(yàn)多通過比較組間平均得分的差異來衡量干預(yù)對(duì)健康狀況的影響，均值差異雖然廣泛描述了分?jǐn)?shù)分布的變化，但不適用于個(gè)體患者。要想提升PROs工具在臨床實(shí)際的應(yīng)用價(jià)值，需定義其最小但具有臨床意義的分?jǐn)?shù)閾值，即MCID 值。DEFINE-HF 試驗(yàn)[37]就通過比較達(dá)格列凈治療組與對(duì)照組KCCQ分?jǐn)?shù)提升超過其MCID 值的人數(shù)來分析達(dá)格列凈的治療效果，雖這種方法與比較組間均值差得出的結(jié)論相同，但可以更清楚的傳達(dá)出達(dá)格列凈對(duì)個(gè)體健康的益處。現(xiàn)階段僅KCCQ、CHQ-SR、MacNew 計(jì)算了在心力衰竭人群中的MCID 值，未來研究還需進(jìn)一步解釋MCID 值在不同條件下的適用性。

綜上所述，國(guó)際中有關(guān)心力衰竭PROs 研究已有40 多年的歷史，開發(fā)出了相當(dāng)數(shù)量可用的工具，未來研究重點(diǎn)一方面應(yīng)改變不同工具各自為政的局面，開發(fā)系統(tǒng)化PROs 測(cè)量工具體系，方便使用者對(duì)工具的選擇與應(yīng)用；另一方面應(yīng)深入討論工具的MCID 值，促進(jìn)研究人員對(duì)結(jié)果的理解，提升PROs分?jǐn)?shù)變化對(duì)臨床決策的指導(dǎo)意義。