阿司匹林和氯吡格雷對(duì)拔牙術(shù)后出血影響的meta分析*

呂杭鵬，孫思路，侯卓爾，姜志偉

現(xiàn)今，我國(guó)老年人常由于牙體、牙周等疾病需要進(jìn)行患牙的拔除，這些老年人在臨床工作中為拔牙的主要人群[1]。而缺血性心臟病和缺血性中風(fēng)是我國(guó)老年人健康的重大殺手，其原因是血小板異常激活引起的動(dòng)脈血栓形成[2]?？寡“逅幬飳?duì)冠心病治療和預(yù)防的效果是肯定的，這決定了需要牙齒拔除且長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的老年人是一個(gè)很大的群體。因此老年人長(zhǎng)期服用抗血小板藥物對(duì)拔牙術(shù)后出血存在的風(fēng)險(xiǎn)是不能忽視的，而且隨著我國(guó)人口老齡化越來越嚴(yán)重，這個(gè)問題也必將越來越突出。

牙拔除術(shù)與其他外科手術(shù)一樣，必然會(huì)造成局部軟硬組織不同程度的損傷、出血、疼痛等反應(yīng)。拔牙術(shù)后出血分為原發(fā)性出血和繼發(fā)性出血。原發(fā)性出血是指拔牙后取出壓迫棉卷后拔牙窩內(nèi)仍有活動(dòng)性出血；繼發(fā)性出血?jiǎng)t是拔牙后牙槽窩出血當(dāng)時(shí)已停止，后因創(chuàng)口感染等其他原因引起的出血[3]。大量實(shí)驗(yàn)研究證明抗血小板藥物通過對(duì)抑制血小板功能發(fā)揮作用，對(duì)原發(fā)性出血和繼發(fā)性出血均有影響。目前我國(guó)市場(chǎng)上主要的抗血小板藥物可分為五類：環(huán)氧化酶抑制劑、P2Y12 受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、凝血酶受體PAR1 拮抗劑[2]，其中大多數(shù)老年患者在口腔手術(shù)中的長(zhǎng)期服用的藥物為阿司匹林和氯吡格雷[4]。

阿司匹林通過抑制PGH2合成酶（prosta-glandin synthase）的環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）活性，抑制血栓烷A2（thromboxane A2）的生成，其對(duì)血小板活性的影響不可逆[5]。氯吡格雷（P2Y12 受體拮抗劑）是二磷酸腺苷 (ADP) 與其受體結(jié)合的直接抑制劑，會(huì)影響隨后的 ADP 介導(dǎo)的 GPIIb/IIIa 糖蛋白激活，在血小板的整個(gè)生命周期內(nèi)也都有效[6]。

阿司匹林和氯吡格雷由于抑制血小板的機(jī)制不同，常會(huì)聯(lián)合使用于發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高的患者即雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT，dual antiplatelet therapy），在需要拔牙的老年患者中也屢見[7]。所以本文針對(duì)口腔醫(yī)師在臨床工作中面對(duì)的老年人患者長(zhǎng)期服用的抗血小板藥物中最多見的阿司匹林和氯吡格雷，分情況將這兩種藥物進(jìn)行單一使用和聯(lián)合使用的Meta 分析，并將收集的研究分為隨對(duì)照研究組和隊(duì)列研究組。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)方案已經(jīng)在PROSREO 國(guó)際系統(tǒng)綜述注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)：CRD42021293779。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或者隊(duì)列研究，不限語言。②干預(yù)措施和危險(xiǎn)因素：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)干預(yù)措施為試驗(yàn)組患者拔牙前按常規(guī)藥量服用抗血小板藥物，對(duì)照組患者術(shù)前停止服用抗小板藥物；隊(duì)列研究則按危險(xiǎn)因素分為：暴露組和非暴露組，一組服用抗血小板藥物，另一組未服用抗血小板藥物。③患者需要長(zhǎng)期口服抗血小板藥物治療或作為某種疾病的一二級(jí)預(yù)防（如缺血性心臟病、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史、心肌梗死史、支架植入術(shù)、非出血性腦卒中、外周動(dòng)脈疾病和短暫性腦缺血）④結(jié)局指標(biāo)：常規(guī)留院觀察并有效止血后，患者仍出現(xiàn)不可控出血，需自行另咬紗布或返回醫(yī)院通過、縫合或其他方法（填塞止血材料、氨甲環(huán)酸漱口等）止血。（結(jié)合Iwabuchi[8]等人提出的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估出血性并發(fā)癥）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取摘要和全文的研究；②試驗(yàn)對(duì)象或觀察對(duì)象患有高血壓或糖尿病等其他基礎(chǔ)性疾??；③無明確的對(duì)照組；④重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；⑤ 原始數(shù)據(jù)缺失或無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索工具 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbsae、The Cochrane Library、CNKI、WangFang Data.、以及CBM 數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于常見的抗血小板藥物治療（主要是阿司匹林和氯吡格雷）對(duì)拔牙術(shù)后出血的影響的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、隊(duì)列研究，檢索時(shí)限均為建庫至2021 年11 月。中文檢索詞包括氯吡格雷、阿司匹林、抗血小板藥物、拔牙術(shù)、出血等。英文檢索詞包括Clopidogrel Aspirin、Platelet Aggregation Inhibitors、Dual Anti-Platelet Therapy、Tooth extraction、Blood、Hemorrhage 等。本文以PubMed 檢索方法為例子，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed 檢索策略

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征表

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 分別由兩位研究人員憑借納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取資料，然后交叉核對(duì)。兩者都使用EndNoteX7 合并檢索的所有文獻(xiàn)并初步篩選，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)以及綜述、會(huì)議報(bào)告、薈萃分析等，最終仔細(xì)閱讀全文后納入定量合成（Meta 分析）。如果有爭(zhēng)議則和第三位評(píng)價(jià)員討論協(xié)商，如有不完整的數(shù)據(jù)，嘗試通過郵件向其作者索要全部數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 隊(duì)列研究應(yīng)用了紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS) 評(píng)分對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估，其中包括研究人群、組間對(duì)比及結(jié)果評(píng)價(jià)共計(jì)9 分[9]，具體見表3 納入隊(duì)列研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用 Cochrane 手冊(cè)針對(duì) RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，一共6個(gè)類別，隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏等，具體見表4 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表。以上評(píng)估均兩位評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立評(píng)分和評(píng)估，有異議處請(qǐng)第三位研究成員協(xié)助評(píng)估。

表3 納入隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

表4 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用 RevMan5.4 軟件進(jìn)行 Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）和 95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或異質(zhì)性較?。↖2≤50%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則進(jìn)行亞組分析或逐一剔除納入研究后進(jìn)行敏感性分析，尋找異質(zhì)性來源，明確是否存在臨床和方法學(xué)異質(zhì)性若無明顯的臨床和方法學(xué)差異，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行敏感性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α ＝0.05 。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果 初檢索到157 篇文獻(xiàn)，其他資源補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)2 篇，經(jīng)過逐步篩選后，終納入研究14 篇。包括中文文獻(xiàn)2 篇，英文12 篇，其中7 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[10-16]，7 篇隊(duì)列研究[17-23]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息 納入研究的基本信息見表2。所有文獻(xiàn)發(fā)表的年份包括2000 到2018年。在14 篇納入的文獻(xiàn)中。其中阿司匹林劑量有3 篇納入文獻(xiàn)中未提及，其余文獻(xiàn)劑量均在75～150mg/d；而氯吡格雷劑量有1 篇納入文獻(xiàn)中未提及，其余文獻(xiàn)劑量均在75～100mg/d。停藥時(shí)間Dinkova 2017 和Varghese 2015 文中提到分別為術(shù)前3 天或5 天，其余文獻(xiàn)均為術(shù)前停藥7 天。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的7 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究分別采用隨機(jī)抽簽法、隨機(jī)化分組等隨機(jī)分組方法；5 項(xiàng)RCT 均采用了分配隱藏和雙盲試驗(yàn)，一項(xiàng)RCT 采用了單盲試驗(yàn)，還有一項(xiàng)RCT 文中未明確提及是否采用盲法。納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)具體見表3。共納入7 篇隊(duì)列研究，其中5 篇隊(duì)列研究的NOS 評(píng)分在8 分或以上，為高質(zhì)量研究，其余2 篇隊(duì)列研究的NOS 評(píng)分分別為6 分和7 分。納入的隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)具體見表3。

2.4 Meta 分析結(jié)果 由于納入了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究，這兩種在研究方法上存在異質(zhì)性。所以根據(jù)研究設(shè)計(jì)方法的不同，分為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究?jī)山M進(jìn)行分析。

2.4.1 阿司匹林組 納入文獻(xiàn)中有9 篇研究對(duì)單一使用阿司匹林的患者進(jìn)行了研究，3 篇隊(duì)列研究和6 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（見圖2）。隊(duì)列研究中1 篇研究?jī)山M均無術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生。結(jié)果顯示：納入的隊(duì)列研究間異質(zhì)性為（I2=0%.P=0.8），納入的RCT間異質(zhì)性為（I2=0%.P=0.98），均采用固定效應(yīng)模型，比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)。隊(duì)列研究中兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.05：95%CI：0.52-8.05：P=0.30）。納入隨機(jī)對(duì)照研究中兩組的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.74：95%CI：0.84-3.59：P=0.14）。

圖2 阿司匹林組

2.4.2 氯吡格雷組 納入文獻(xiàn)中有5 篇研究對(duì)使用氯吡格雷進(jìn)行單一抗血小板治療的患者進(jìn)行了研究，3篇隊(duì)列研究和2 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（見圖3）。其中2篇隊(duì)列研究中兩組均沒有術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生。由于納入的隊(duì)列研究只有一篇有拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生，無法進(jìn)行Meta 分析的定量合成。結(jié)果顯示：納入的RCT 間異質(zhì)性為（I2=0%.P=0.33），采用固定效應(yīng)模型，比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)。結(jié)果顯示：兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.96：95%CI：0.14-6.62：P=0.97）。

圖3 氯吡格雷組

2.4.3 雙抗血小板治療組 納入文獻(xiàn)中有7 篇研究對(duì)進(jìn)行雙抗血小板治療的患者進(jìn)行了研究，5 篇隊(duì)列研究和2 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（見圖4）。結(jié)果顯示：納入的隊(duì)列研究間異質(zhì)性為（I2=0%.P=0.75），納入的RCT 間異質(zhì)性為（I2=0%.P=0.72），提示組內(nèi)異質(zhì)性均小，故均采用固定效應(yīng)模型，比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)。隊(duì)列研究中兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=6.31：95%CI：1.74-22.91：P=0.005）。納入的RCT 中兩組差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.96：95%CI：1.47-5.96：P=0.002）。

圖4 雙抗血小板治療組（氯吡格雷和阿司匹林）

2.4.4 單抗血小板治療組與雙抗血小板治療組的比較 共納入6 篇研究，4 篇為隊(duì)列研究，2 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（見圖5，其中a 代表氯吡格雷組，b 代表阿司匹林組）。納入的隊(duì)列研究間異質(zhì)性為（I2=0%.P=1.00），納入的RCT 間異質(zhì)性為（I2=51%.P=0.11），均提示組內(nèi)異質(zhì)性小，故均采用固定效應(yīng)模型，相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)。隊(duì)列研究中兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.40：95%CI：0.18-0.88：P=0.02）。納入的RCT 兩組間的差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.37：95%CI：0.20-0.67：P=0.001）。

圖5 單抗血小板治療與雙抗血小板治療比較組

2.5 發(fā)表偏倚結(jié)果 根據(jù) Review Manager 5.4 軟件對(duì)所納入的研究生成的漏斗圖進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)雙抗血小板治療組、單抗與雙抗血小板治療比較組左右漏斗圖基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚影響較小，而另兩組由于納入的文獻(xiàn)量較小，就沒有繪制漏斗圖的必要。

2.6 敏感性分析 結(jié)果顯示，對(duì)雙抗血小板治療組、單抗血小板治療組與雙抗血小板治療組分別逐一剔除單項(xiàng)原始研究后，試驗(yàn)組（暴露組）和對(duì)照組（非暴露組）的差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其所得結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討論

阿司匹林和氯吡格雷作為抗血小板藥物已廣泛應(yīng)用于心血管疾病的預(yù)防與治療中[24]，針對(duì)長(zhǎng)期口服抗血小板藥物的患者在拔牙前是否需要讓其停藥這一疑問，患者和醫(yī)生都存在迫切解決這一問題的需求。在我們臨床中常存在長(zhǎng)期口服抗血小板藥物的患者由于醫(yī)學(xué)知識(shí)的匱乏和不對(duì)等，面臨急需拔牙治療卻不能的困境。這是由于口腔醫(yī)師考慮到該類患者拔牙后出血并發(fā)癥的發(fā)生不得已選擇讓患者在拔牙前停用抗血小板藥物，且盡管是這樣保守的選擇依然有負(fù)面的一面，即患者將面臨發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)，醫(yī)生也因此承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。同時(shí)，雙方醫(yī)學(xué)知識(shí)的不對(duì)等，患者在面臨醫(yī)生讓其停止服用抗血小板藥物的決定時(shí)，可能無法理解，這是醫(yī)患矛盾產(chǎn)生的根源之一。我們的研究結(jié)果對(duì)這一問題的解決有一定的幫助。

我們研究結(jié)果的主要結(jié)論分四部分。一、長(zhǎng)期單一服用阿司匹林的患者在拔牙術(shù)前不必停藥，2020 年范偉偉[25]等的研究顯示，繼續(xù)服用阿司匹林與拔牙術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生無關(guān)，出血時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，但仍在正常出血時(shí)間范圍內(nèi)，與本文結(jié)論一致。其納入了5 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中4篇研究均不在十年內(nèi)。本文不僅納入了6 篇隨機(jī)對(duì)照研究研究，還納入了2 篇隊(duì)列研究。二、長(zhǎng)期單一服用氯吡格雷的患者在拔牙術(shù)前沒有停藥的必要，繼續(xù)服用并不會(huì)導(dǎo)致拔牙后出血發(fā)生概率的增加，納入的6 篇研究結(jié)論均支持拔牙術(shù)前不停用氯吡格雷，這與本文氯吡格雷組的meta分析結(jié)果相符。三、接受阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的拔牙患者的局部出血并發(fā)癥顯著增加并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2018 年李琳[26]等和2019 年Micha? Zabojszcz[27]等的結(jié)論也是使用氯吡格雷和阿司匹林進(jìn)行雙重抗血小板治療的患者，拔牙會(huì)增加其發(fā)生局部出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，與本文結(jié)論一致。與本文相比Micha? Zabojszcz等人只是納入了3 篇隊(duì)列研究進(jìn)行定量合成，缺乏高質(zhì)量的研究和證據(jù)。四、雙聯(lián)抗血小板藥物比單一抗血小板藥物會(huì)增加拔牙術(shù)后出血的發(fā)生。而且我們發(fā)現(xiàn)不少研究證明患者在拔牙前貿(mào)然讓其停服阿司匹林或氯吡咯雷，可能導(dǎo)致停藥反應(yīng)，加劇心血管疾病短時(shí)間的惡化，甚至危害患者的生命。如2008 年Ho PM[28]等觀察了藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者停藥后90 天內(nèi)的一系列不良事件，支持了氯吡格雷反彈效應(yīng)的可能性：2006 年Serebruany[29]等通過比較34 名服用非甾體抗炎藥和COX-2 抑制劑即阿司匹林的志愿者的血小板特征與138 名對(duì)照者進(jìn)行了比較，支持了阿司匹林停藥后會(huì)發(fā)生血小板聚集反彈現(xiàn)象。

本文納入的14 篇研究中患者的平均年齡均在70 歲左右，這些研究對(duì)于患者平均年齡的計(jì)算采取不同的兩種方式：一種是納入的所有患者的平均年齡；另一種是按不同干預(yù)因素分組的患者的平均年齡。但可以得出的結(jié)論是，所有患者的年齡均較大，這符合一般多為老年人需要長(zhǎng)期服用抗血小板治療藥物預(yù)防這符合治療心血管疾病的實(shí)際需求。

此外，因?yàn)榘⑺酒チ趾吐冗粮窭撞豢赡娴难“逡种谱饔?，停藥后止血功能需要恢?fù)即需要骨髓釋放的新合成的未抑制血小板替換不可逆抑制的血小板，所以停藥時(shí)間的不同對(duì)本文Meta分析結(jié)果可能存在一定的影響。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在患者術(shù)前停藥時(shí)間上存在差異，Varghese[14]等和Dinkova[11]等研究中的試驗(yàn)組患者分別是在術(shù)前5 天和3 天停藥，其余納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究試驗(yàn)組患者均為術(shù)前7 天停藥。田麗娟等以MAADP（ADP 誘導(dǎo)的血小板最大振幅）＞50 mm 作為血小板功能恢復(fù)的指標(biāo)，比較研究得出在凝血功能方面術(shù)前停服氯吡格雷5 天和7 天不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異[30]。C Li[31]等的研究通過比較試驗(yàn)組15 名服用7 天的阿司匹林325mg/d（進(jìn)行連續(xù)的血液取樣，直到血小板功能測(cè)試結(jié)果正常化）和對(duì)照組36 名每天服用同樣劑量的阿司匹林得出在阿司匹林停藥4 天后血小板聚集就達(dá)到正常水平。本Meta 分析僅Dinkova 等的研究是在術(shù)前3 天停藥，且例數(shù)較少，所以我們進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析，剔除Dinkova 等人的研究發(fā)現(xiàn)Meta 分析結(jié)果是穩(wěn)定的，不影響本文Meta 分析結(jié)果。

研究的局限性在于：①結(jié)局指標(biāo)僅借助了Iwabuch[8]等提出的標(biāo)準(zhǔn)，未考慮出血時(shí)間等；②研究的抗血小板藥物僅限于阿司匹林和氯吡格雷，而沒有囊括其他相對(duì)常見的抗血小板藥物如替格瑞洛、普拉格雷等；③各研究試驗(yàn)組（暴露組）與對(duì)照組（非暴露組）阿司匹林或氯吡格雷服用劑量和輔助止血措施等信息不完全統(tǒng)一或部分缺失。

4 結(jié) 論

綜上所述，本文Meta 分析結(jié)果表明，拔牙術(shù)前不停用阿司匹林或氯吡格雷并不會(huì)增加術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生，但雙聯(lián)抗血小板治療會(huì)增加拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生,雙聯(lián)抗血小板治療較單一服用氯吡格雷或者阿司匹林更會(huì)導(dǎo)致拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生。所以對(duì)于長(zhǎng)期服用阿司匹林或者氯吡格雷單一藥物的患者，我們建議通過加強(qiáng)術(shù)前預(yù)防措施及術(shù)后止血措施從而拔牙前可以考慮不停藥，但對(duì)于長(zhǎng)期進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療的患者則需慎重考慮能否停藥以避免拔牙術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生。本文存在一定的局限性，結(jié)果仍需審慎對(duì)待。