液體門控技術(shù)：面向生物醫(yī)學(xué)工程應(yīng)用

王春燕 王樹立 侯旭

生物醫(yī)學(xué)工程作為綜合材料學(xué)、工程學(xué)、化學(xué)、醫(yī)學(xué)及生物學(xué)等的理論和方法發(fā)展起來的交叉學(xué)科，旨在利用工程技術(shù)手段研究和解決生命科學(xué)方面的問題，特別是醫(yī)學(xué)中的有關(guān)問題?？茖W(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代化表征技術(shù)的迅猛發(fā)展，促進(jìn)了人類對生物本質(zhì)特性的深入認(rèn)知，并在探索其背后微觀作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，發(fā)展出各種面向生物醫(yī)學(xué)工程應(yīng)用的新興技術(shù)，如仿貽貝多巴胺的生物黏合技術(shù)、受肺泡庫氏孔啟發(fā)的液體門控技術(shù)[1]等。

不論從宏觀還是微觀，自然界中的生物體均可認(rèn)為是由“剛?cè)岵?jì)”的復(fù)合材料構(gòu)成的。從宏觀上看，人與動物均由剛性骨架撐其形、柔性肉體執(zhí)其能；從微觀上看，生物體的最小單元——細(xì)胞，除了細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)外，還有細(xì)胞骨架。生物體中，固液復(fù)合態(tài)是執(zhí)行特定復(fù)雜功能的常見結(jié)構(gòu)[2]。例如，在我們的胃黏膜表面有一層黏液—碳酸氫鹽屏障，它可以保護(hù)胃黏膜免受堅硬食物和胃酸的傷害；人體膝關(guān)節(jié)間隙中減小關(guān)節(jié)磨損的滑液，可以保證膝關(guān)節(jié)一生中億萬次的正常活動。又如，我們的肺泡上有多個特殊小孔，又稱庫氏孔，可以在壓力梯度下實現(xiàn)可逆開關(guān)。

受此啟發(fā)，侯旭等人首次提出了“液體門控”的原創(chuàng)概念[3]——具有微納尺度孔道結(jié)構(gòu)的多孔固體，利用毛細(xì)力將門控液體穩(wěn)定填充在孔道內(nèi)部，孔道在自然狀態(tài)下閉合、在一定壓力下可迅速開啟，并在孔道內(nèi)形成有門控液體襯層的液體傳輸通路，去除壓力后門控液體可逆地填充孔道。液體門控將傳統(tǒng)多孔固體物質(zhì)輸運時的固—液（或氣）界面拓展到了分子級平滑的固—液—液（或氣）界面，因此具有優(yōu)異的抗污與節(jié)能性質(zhì)。

近年來，隨著研究的不斷深入，液體門控在多相分離、物質(zhì)檢測及生物醫(yī)藥等諸多領(lǐng)域展現(xiàn)出了極大的應(yīng)用價值[4]，并已逐漸發(fā)展成為一門實用技術(shù)。在生物醫(yī)學(xué)工程的應(yīng)用方面，已初步完成具有抗污染功能的微流控系統(tǒng)、具有抗凝血及定點藥物釋放功能的醫(yī)用導(dǎo)管系統(tǒng)的研發(fā)。更進(jìn)一步地，基于液體門控系統(tǒng)的抗污染、抗凝血、低滑動阻力、動態(tài)自適應(yīng)及可智能響應(yīng)調(diào)控等特性，液體門控技術(shù)有望實現(xiàn)更多面向生物醫(yī)學(xué)工程的應(yīng)用，例如新型藥物釋放控制系統(tǒng)、新型人工肺及人工胃等。液體門控技術(shù)賦予了生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域新的設(shè)計理念，并將有力地推動材料學(xué)、化學(xué)、工程學(xué)，以及生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的交叉融合發(fā)展。

抗污染的液體門控微流控系統(tǒng)

微流控技術(shù)是指操控微米尺度流體的科學(xué)研究與應(yīng)用技術(shù)。它將化學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)分析過程中的樣品制備、分離與檢測等基本單元，集成到一塊具有微米尺度通道的芯片上，通過對微尺度流體的可控輸運實現(xiàn)常規(guī)生物、化學(xué)實驗室的各種功能。在生物工程、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化工工業(yè)、航空航天等眾多領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用，尤其在生物化學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域異?；钴S，在藥物高通量篩選、細(xì)胞培養(yǎng)、基因結(jié)構(gòu)與功能研究等方面扮演了至關(guān)重要的角色[3]。但是在實際應(yīng)用中，微通道的固體表面會與傳輸液體直接接觸，造成微通道表面污染，影響微流控系統(tǒng)的可靠性與穩(wěn)定性[5，6]。早在2005年就有學(xué)者專門討論了微流控系統(tǒng)的污染問題，并指出傳輸液體中的成分會因在微通道表面上非特異性吸附等因素，造成微通道的嚴(yán)重污染，長時間使用時甚至?xí)鹞⑼ǖ蓝氯?/p>

針對以上技術(shù)瓶頸，研究人員設(shè)計了一種抗污染的液體門控微流控系統(tǒng)[7]，即在液體復(fù)合的多孔膜材料中構(gòu)建微米通道，門控液體可以在微孔和微通道中流動。雖然液體與固體接觸時的相互作用力范圍通常只有幾微米甚至更小，但在該系統(tǒng)中，門控液體被多孔膜的微納尺度孔道分成細(xì)小結(jié)構(gòu)，從而大幅增加了固—液界面相互作用的面積，使得門控液體因為與多孔膜間的毛細(xì)力、靜電力和范德華力作用而能穩(wěn)定附著。

在液體門控微流控系統(tǒng)中，傳輸液體的壓強(qiáng)為零（即沒有傳輸液體）時，微通道及微孔膜均由門控液體填充。當(dāng)傳輸液體的壓強(qiáng)大于微通道的壓強(qiáng)閾值時，傳輸液體從會從微通道中流出，而傳輸液體的壓強(qiáng)小于微孔膜的壓強(qiáng)閾值時，可以保證傳輸液體不會從微孔壁滲漏。在小于微孔膜的壓強(qiáng)閾值的同時，進(jìn)一步增大傳輸液體的壓強(qiáng)，傳輸液體與微通道壁之間的門控液體會被壓縮進(jìn)微孔膜，傳輸液體通路直徑增加。而降低傳輸液體的壓強(qiáng)或者從側(cè)向施加另一壓力刺激時，門控液體又會填充回微通道。因此，該系統(tǒng)具有雙壓力響應(yīng)性的液體門控特性，可實現(xiàn)傳輸液體的智能調(diào)控。

同時，由于液體門控微流控系統(tǒng)的穩(wěn)定性設(shè)計，微通道表面的門控液體不會被傳輸液體所替代，而是形成穩(wěn)定的門控液體層。這種光滑無缺陷的門控液體層，可以避免傳輸液體及其中的顆粒物等與微通道表面直接接觸，賦予了液體門控微流控系統(tǒng)優(yōu)異的抗污染性能。這種抗污染性能不僅僅對小分子無機(jī)物、有機(jī)物等有效，也對血液等復(fù)雜生物體液同樣有效。因為在光滑無缺陷的門控液體層上，哪怕是復(fù)雜的生物體液也可以無停滯地自由滑動，如同大塊的冰因為液膜作用而易于在冰面上拖動一樣。以強(qiáng)附著力聞名的細(xì)菌，在門控液體層上也很難找到附著點。此外，傳輸液體和門控液體要選擇不互溶的液體，兩者之間一直有相界面，不會相互影響。

基于液體門控技術(shù)設(shè)計的微流控系統(tǒng)，很好地解決了微通道中的污染問題，甚至可以實現(xiàn)無污染的生物液體的傳輸、調(diào)控與分析。此外，基于雙壓力響應(yīng)的液體門控特性，該系統(tǒng)還可用于智能藥物控制釋放裝置的構(gòu)建。

液體門控醫(yī)用導(dǎo)管

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，人們越來越青睞舒適、安全、副作用小、恢復(fù)快的治療手段，介入治療應(yīng)運而生，并已發(fā)展成與傳統(tǒng)內(nèi)科、外科并列的臨床三大支柱之一。介入治療主要以醫(yī)用導(dǎo)管為手段，致力于以最小創(chuàng)傷將器械或藥物置入病變組織附近，進(jìn)行物理、機(jī)械或化學(xué)治療。現(xiàn)如今已有各種各樣的商品化醫(yī)用導(dǎo)管投入臨床使用，包括用于血液透析的血透管、用于藥物輸注的外周靜脈導(dǎo)管和中心靜脈導(dǎo)管、用于心血管支架植入的球囊導(dǎo)管，以及導(dǎo)尿管等。醫(yī)用導(dǎo)管的主體管道主要由聚氨酯、硅橡膠等醫(yī)用高分子制成。這類醫(yī)用導(dǎo)管存在一定局限性，如功能性較單一，無法與植入環(huán)境進(jìn)行互動、缺乏環(huán)境適應(yīng)性，以及因外界材料植入引起的血栓、感染等問題。進(jìn)一步發(fā)展新系統(tǒng)、新技術(shù)以突破現(xiàn)有醫(yī)用導(dǎo)管的局限是醫(yī)用導(dǎo)管領(lǐng)域的前沿科學(xué)問題。

針對以上問題，研究人員提出液體門控醫(yī)用導(dǎo)管的新概念[8]。液體門控醫(yī)用導(dǎo)管由多孔導(dǎo)管支架浸潤門控液體制成，基于穩(wěn)定性與功能性設(shè)計選擇的門控液體穩(wěn)定存在于多孔導(dǎo)管支架管壁內(nèi)的貫通孔道中及其兩側(cè)。當(dāng)導(dǎo)管內(nèi)外壓差變化時，門控液體可動態(tài)變化，使得液體門控醫(yī)用導(dǎo)管具有類似于血管收縮舒張的壓力響應(yīng)性自適應(yīng)形變功能；此外，由于光滑無缺陷的門控液體表面能極低，可降低血液成分的非特異性黏附，具有抗凝血功能。不同于傳統(tǒng)醫(yī)用導(dǎo)管中物質(zhì)只能從端口進(jìn)末端出，液體門控醫(yī)用導(dǎo)管管壁上存在貫穿門控液體的通道，可在管壁上不同位置定點釋放功能性藥物分子，具有優(yōu)異的生物相容性及多功能復(fù)合性。

經(jīng)液體門控醫(yī)用導(dǎo)管進(jìn)行定點藥物釋放的分子，其釋放速率受到多孔導(dǎo)管支架結(jié)構(gòu)、釋放藥物分子結(jié)構(gòu)和由其確定的藥物油水親和性，以及系統(tǒng)中的固—液或液—液界面效應(yīng)的影響[9]。

在同種多孔支架及由其制成的液體門控醫(yī)用導(dǎo)管中，親油性藥物分子在液體門控醫(yī)用導(dǎo)管中的釋放速率比在多孔導(dǎo)管支架中快；而親水性藥物分子在多孔導(dǎo)管支架中的釋放速率明顯快于在液體門控醫(yī)用導(dǎo)管中。釋放速率的差異本質(zhì)上取決于藥物分子在門控液體與體液中的溶解度差異。對于親油性分子而言，藥物分子在液體門控醫(yī)用導(dǎo)管中首先與油性的門控液體接觸，有較大的溶解度，故而有較大的釋放速率；而對于親水性分子而言，在多孔導(dǎo)管支架中首先與水性體液接觸，有較大的溶解度，故而釋放速率明顯較快。

對液體門控醫(yī)用導(dǎo)管的特性及其影響因素的詳細(xì)研究，有助于推進(jìn)液體門控醫(yī)用導(dǎo)管實現(xiàn)臨床應(yīng)用，進(jìn)而大幅度提升醫(yī)用導(dǎo)管的功能性、安全性等。

展 望

受生物結(jié)構(gòu)啟發(fā)的液體門控技術(shù)，把傳統(tǒng)孔道物質(zhì)輸運時的固—液（或氣）界面科學(xué)問題拓展到固—液—液（或氣）界面，為新型抗污染微流控系統(tǒng)和醫(yī)用導(dǎo)管的設(shè)計提供了新思路。在不遠(yuǎn)的將來，利用液體門控技術(shù)亦有望構(gòu)建智能響應(yīng)性的閥門，用于控制藥物的脈沖式釋放，這對慢性疾病治療與控制有極大的作用。此外，液體門控的自修復(fù)、自適應(yīng)、分子級平整光滑無缺陷的液—氣或液—液界面、可多響應(yīng)協(xié)同設(shè)計等特征，在降低人工肺的氣栓、血栓可能性，延長人工胃使用壽命，以及生物傳感器、細(xì)胞分離與檢測等領(lǐng)域也具有極大的前景。目前，面向生物醫(yī)學(xué)工程應(yīng)用的液體門控技術(shù)處于高速發(fā)展階段。將來，基于液體門控中多孔固體、門控液體及固—液界面的響應(yīng)性、功能化設(shè)計，結(jié)合最新的人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)，液體門控技術(shù)有望實現(xiàn)從“點”到“面”的面向生物醫(yī)學(xué)工程應(yīng)用的發(fā)展。同時，也需要不斷促進(jìn)液體門控技術(shù)面向生物醫(yī)學(xué)工程應(yīng)用的實驗室研究成果的產(chǎn)學(xué)研轉(zhuǎn)化，從而使液體門控技術(shù)更快地實現(xiàn)在臨床醫(yī)療中大規(guī)模的應(yīng)用。

[1]Yu S， Pan L， Zhang Y， et al. Liquid gating technology. Pure and Applied Chemistry， 2021， 93： 1353.

[2]Zhang J， Chen B， et al. Liquid-based adaptive structural materials. Advanced Materials， 2021， 33： e2005664.

[3]Hou X， Hu Y， Grinthal A， et al. Liquid-based gating mechanism with tunable multiphase selectivity and antifouling behavior. Nature， 2015， 519： 70-73.

[4]Wang S， Zhang Y， Han Y， et al. Design of porous membranes by liquid gating technology. Accounts of Materials Research， 2021， 2： 407–419.

[5]Wu F， Chen S， Chen B， et al. Bioinspired universal flexible elastomer-based microchannels. Small， 2018， 14： e1702170.

[6]Wang S， Yang X， Wu F， et al. Inner surface design of functional microchannels for microscale flow control. Small， 2020， 16： e1905318.

[7]Hou X， Li J， Tesler AB， et al. Dynamic air/liquid pockets for guiding microscale flow. Nature Communication， 2018， 9： 733.

[8]Wang C， Wang S， Pan H， et al. Bioinspired liquid gating membranebased catheter with anticoagulation and positionally drug release properties. Science Advances， 2020， 6： eabb4700.

[9]Wang C， Hou Y， Wang X， et al. Structural and interfacial effects on drug release kinetics of liquid-based fibrous catheter. Advanced Fiber Materials， 2022， 4： 1645–1655.

關(guān)鍵詞：液體門控 仿生材料 生物醫(yī)學(xué)工程 微流控 醫(yī)用導(dǎo)管 ■