針灸治療焦慮癥的機制研究進展

溫鑫 鄒偉

〔摘要〕 焦慮癥全稱焦慮性神經癥，是臨床上較為常見的一種神經癥性疾病。針灸具有疏通經絡、安神定志的作用，治療本病具有較好的療效。本文分析總結了近年來針灸干預焦慮相關機制的文獻，從調節(jié)加壓素受體的表達、抑制亢奮的下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal， HPA）軸功能、抑制中樞炎性因子的表達、促進中樞抗炎因子的表達、調節(jié)焦慮相關多肽的表達等角度對針灸治療焦慮癥的機制進行探討，為今后的臨床及科研提供新的思路。

〔關鍵詞〕 焦慮癥；下丘腦-垂體-腎上腺軸；多肽；炎性因子；針灸；機制研究

〔中圖分類號〕R245 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.03.023

Advances on mechanism of acupuncture and moxibustion for anxiety disorder

WEN Xin1， ZOU Wei2*

1. Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China; 2. The Third Department of Acupuncture and Moxibustion， The First Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Anxiety disorder， also known as anxiety neurosis， is a common neurosis disease in clinic. Acupuncture and moxibustion has good curative effects on this disease by soothing meridians， and calming and settling the mind. This paper analyzed and summarized the literature on the mechanism of acupuncture and moxibustion intervention for anxiety in recent years， discussed the mechanism of acupuncture and moxibustion treatment of anxiety from the perspectives of regulating the expression of vasopressin receptor， inhibiting the hyperactive function of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis （HPA axis）， inhibiting the expression of central inflammatory factors， promoting the expression of central anti-inflammatory factors， and regulating the expression of anxiety-related peptides. The research has provided new ideas for future clinical and scientific research.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 anxiety disorder; the hypothalamus-pituitary-adrenal axis; polypeptide; inflammatory factor; acupuncture and moxibustion; mechanism research

焦慮癥全稱焦慮性神經癥，是臨床上較為常見的一種神經癥性疾病，以廣泛、持續(xù)的焦慮不安與反復發(fā)作的驚恐狀態(tài)為主要表現。該病主要分為急性發(fā)作與慢性發(fā)作兩種，急性為驚恐障礙（panic disorder， PD），慢性為廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder， GAD）。由于現代生活壓力增大，精神壓力增加，本病臨床較為常見，嚴重者可影響患者的生存質量甚至生命安全。本病患病率約為18.2%，發(fā)病率約為0.9%，青年女性多發(fā)[1]。本病在中醫(yī)學屬于“郁證”范疇，病因與情志內傷、臟氣素弱相關，脾失健運、肝失疏泄，進而導致臟腑陰陽氣血失調，煩擾心神或心神失養(yǎng)，氣機不暢，發(fā)為此病。本病病位在腦，與肝、脾、心關系密切，治療應疏肝理氣、調神解郁。針灸作為治療疾病的一種傳統手段，治療此類疾病取得了令人滿意的療效[2]。針對病位，治療本病選穴應以督脈、手足厥陰經、手少陰經為主。督脈為陽脈之海，五臟六腑的清陽均匯聚于督脈，而督脈入絡于腦，故氣機失調時可以調理督脈從而調節(jié)腦神、益精填髓；心為君主之官，可舒暢心氣、調理氣血，氣血通暢則郁證自除，心主神明、藏神，調節(jié)心經還具有安神定志的作用；心包經與心經相表里，二者均具有治療心病、神志病的功效，二者合用可調理心神、安神定志；足厥陰肝經可舒暢氣機、通經止痛?，F對針灸治療焦慮癥的機制研究進行綜述。

1 廣泛性焦慮癥

1.1 ?針刺基于下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal， HPA）軸治療GAD

HPA軸是神經內分泌系統重要的組成部分。人體受到刺激后（生理刺激如血容量與血漿晶體滲透壓的變化等，應激刺激如失血、精神緊張等），下丘腦的室旁核會促進具有神經內分泌功能的神經元分泌抗利尿激素（antidiuretic hormone， ADH）與促腎上腺激素釋放激素（corticotropin releasing hormone， CRH），二者作用于垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone， ACTH），ACTH作用于腎上腺皮質促進其分泌糖皮質激素，其中人體分泌的糖皮質激素主要成分為皮質醇（cortisol， CORT），CORT可以通過結合鹽皮質激素受體或者糖皮質激素受體從而發(fā)揮不同作用。ACTH與CORT不僅可以通過結合不同受體發(fā)揮作用，還可以直接作用于膽堿能神經系統從而對抑郁、焦慮等自主神經疾病產生影響。針刺治療焦慮癥可以發(fā)揮針刺的雙向調節(jié)作用，糾正“太過”與“不及”兩種狀態(tài)從而治療本病。HPA軸是一條經典的應激通路，各方面研究也較為透徹，其中，精氨酸血管升壓素（arginine-vasopressin， AVP）與焦慮的關系為近年來的研究重點。

通常認為AVP參與中樞神經功能的調節(jié)，如社交行為、學習、神經內分泌相關功能等。目前，AVP已發(fā)現主要有3種受體：V1a、V1b（又稱V3）、V2。其中，與焦慮相關性較高的受體為V1a、V1b，二者都與Gq/11蛋白偶聯進而激活磷脂酶C，最終激活蛋白激酶C發(fā)揮作用。EGASHIRA等[3]認為V1a受體在大鼠社會識別、調節(jié)行為與焦慮行為中起著關鍵作用，其中AVP與V1a受體結合數量與焦慮程度表現出正相關。基因敲除V1a受體基因的小鼠表現出焦慮樣行為顯著減少，但研究發(fā)現，基因敲除V1a受體基因的雄性小鼠表現出焦慮樣行為減少，雌性小鼠則表現不明顯[4]。目前，關于針灸通過V1a受體治療焦慮障礙的實驗較少，或許可以作為未來針刺治療焦慮障礙的研究方向。

AVP與V1b受體結合，從而促進ACTH與CRH的分泌。最近一項研究表明，AVP可以促進腎上腺髓質中的V1b受體分泌兒茶酚胺（catecholamine， CA），對于抑郁與焦慮等神經癥性疾病具有調節(jié)作用[5]。趙崟機等[6]通過基因敲除大鼠中的AVPR1b受體基因發(fā)現，無論是雄性大鼠還是雌性大鼠，其靜息皮質酮含量均與未進行基因敲除的大鼠無顯著差異，表明HPA軸的功能并未因敲除V1b受體基因而表現出明顯基礎分泌問題。但在長期焦慮刺激等應激情況下，基因敲除V1b雄性大鼠血漿中的ACTH含量明顯下降，這一發(fā)現提示V1b受體在HPA軸具有調控應激刺激的作用。楊孟孟[7]對焦慮模型大鼠采用神門、內關兩穴進行針刺治療，于鏡下觀察和免疫組化檢測發(fā)現，針刺組大鼠腦中的V1b受體表達數量相較于對照組明顯降低，提示針刺可以減少V1b受體的含量，抑制亢奮的HPA軸，進而減輕焦慮癥狀。

綜上所述，AVP可以結合V1a受體與V1b受體激動HPA軸，使患者出現焦慮，如何介入、阻斷這一過程，可能為未來治療焦慮的一個新的發(fā)展方向。針灸采用不同穴位、不同手法是否介入這一過程，仍然需要進一步探索。

1.2 ?針刺基于調節(jié)多肽治療GAD

1.2.1 ?胃促生長素（ghrelin） ?胃促生長素是一種由28種氨基酸組成的多功能腦腸肽，近些年被發(fā)現與焦慮、抑郁等情志性疾病的發(fā)生發(fā)展有關[8]，其實現調控HPA軸的功能是通過刺激分泌升壓素（vasopressin， VP）與間接調控CRH進而實現的[9]。有研究表明，慢性應激刺激可以改變額葉、杏仁核與腹側海馬區(qū)等影響人類情感的神經區(qū)域，使杏仁核和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）區(qū)神經元的樹突增多，進而興奮谷氨酸能神經元，降低GABA能神經元的抑制性投射作用，從而出現焦慮樣行為，提示應激刺激可能是導致焦慮的原因之一[10]。有實驗證明，給予大鼠應激性刺激后，大鼠血漿中的胃促生長素含量明顯提升，提示胃促生長素可能在應激行為中具有重要地位[11]。而胃促生長素含量可以直接或間接影響HPA軸，進而通過HPA軸調控焦慮樣行為。楊名己[12]采用“調腹”針刺法治療焦慮模型大鼠，選用關元、下巨虛兩穴，結果顯示針刺可以通過下調CORT的含量抑制亢奮的HPA軸功能，但并未觀測到針刺對胃促生長素與CRH的含量具有明顯的影響。劉瓊等[13]采用針刺、艾灸足三里區(qū)的方法治療C57BL/6小鼠，結果表明針刺組與艾灸組小鼠血漿中胃促生長素含量均明顯降低，表明針刺與艾灸足三里區(qū)對于降低血漿胃促生長素含量具有明顯作用，提示足三里穴可能為影響胃促生長素含量進而調控HPA軸治療焦慮癥狀的潛在治療穴位。

1.2.2 ?利尿鈉肽（natriuretic peptide， NP） ?NP廣泛存在于下丘腦、垂體、腎上腺皮質與髓質中，常見的為3個亞型：主要由心房分泌的A型利尿鈉肽，又稱心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide， ANP）；主要由心室與腦分泌的B型利尿鈉肽，又稱腦利尿鈉肽（brain natriuretic peptide， BNP）；主要由血管內皮與神經系統分泌的C型利尿鈉肽（C-type natriuretic peptide， CNP）。NP常見的受體主要為3個亞型，分別為NPRA、NPRB、NPRC。NPRA可以與ANP、BNP結合，但與ANP結合性更強；NPRB結合CNP；NPRC則可以結合所有NP。NP家族近些年被證實與焦慮相關[14-15]，其中ANP、BNP具有抗焦慮作用，CNP則具有雙重作用（低劑量具有抗焦慮作用，高劑量則具有加重焦慮的作用）。在下丘腦中，NP可以減少去甲腎上腺素、縮宮素、CRH的分泌，在垂體中，可以促進ACTH的分泌，進而調節(jié)HPA軸治療焦慮[16]。

許璐凡等[17]電針刺激焦慮模型大鼠百會、風府、神門、內關4個穴位，采用疏密波治療，結果發(fā)現電針組大鼠血清ANP、CORT與CRH含量均明顯低于模型組和假針刺組，表明4個穴位治療焦慮癥狀的有效性。何建才等[18]針刺焦慮模型大鼠的內關、神門穴，采用鏡下觀察與ELISA法檢測大鼠心房中ANP表達數量，結果顯示針刺組大鼠心房中ANP含量明顯低于模型組大鼠含量。高架十字迷宮實驗、自發(fā)活動開場實驗結果表明針刺組大鼠表現均優(yōu)于模型組，表明ANP具有抗焦慮作用。值得指出的是，無論電針還是手針，均減輕了大鼠的焦慮狀態(tài)，但ANP含量的檢測結果卻完全相反，不知是否因為采用針刺方法或選擇穴位的不同而導致，有待進一步研究。

姚弘等[19]針刺焦慮模型大鼠神門、內關進行治療，結果表明，與模型組相比，針刺組腎上腺髓質中ANP表達數量明顯增多，CNP表達明顯下降，而在皮質中兩組之間差異則不明顯；在CORT表達量上，針刺組也明顯低于模型組，表明針刺神門與內關穴可以調節(jié)腎上腺髓質內異常的ANP與CNP表達，抑制亢奮的HPA軸，從而起到抗焦慮作用。

綜上所述，以上3種NP均與焦慮相關，許多文獻證明ANP具有抗焦慮的作用，但上述兩個實驗卻出現相反的結果，其具體產生原因有待進一步研究；BNP已被證實具有抗焦慮作用，但相關的針刺研究較少，可能為后續(xù)研究的新方向；CNP由于具有雙重作用，關于其作用的研究可以并不局限在焦慮癥狀上，可能在多種疾病中發(fā)揮作用，有進一步研究的價值。

1.2.3 ?垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase activating polypeptide， PACAP） ?PACAP是一種廣泛存在于神經系統與胃腸道的多肽，具有PACAP27與PACAP38兩種，其分別由27種與38種氨基酸組成從而得名。PACAP及其特異性受體PAC1被認為與垂體激素分泌、動物應激反應相關[20-21]。PACAP介導的焦慮被認為具有性別差異性[22]，女性重于男性。研究表明，在慢性應激刺激后，終紋床核（bed nucleus of stria terminalis， BNST）內的PACAP含量明顯升高并介導焦慮樣行為[23]；PACAP/PAC1介導的ERK信號通路在慢性疼痛與焦慮相關反應中發(fā)揮著重要作用，這種作用可能因為PACAP參與中樞神經系統神經元回路的穩(wěn)態(tài)反應得以實現的[24]；除此之外，PACAP可以增強HPA軸活性，促進糖皮質激素釋放，可能間接導致焦慮[25]。

何建才等[26]觀察焦慮模型小鼠核磁發(fā)現，7 d模型組大鼠BNST活性持續(xù)升高，檢測發(fā)現BNST中PACAP與PAC1明顯上調，說明PACAP可能介導了大鼠焦慮行為；針刺焦慮模型小鼠單側神門、內關后發(fā)現，在BNST中，PACAP的表達量明顯減少，但其受體PAC1表達量在各組間的變化不明顯，提示針刺治療焦慮癥主要為調控PACAP的表達量而非其受體。

綜上所述，針刺、電針或艾灸刺激相應穴位均可調節(jié)相應多肽進而改善患者焦慮情況，然而多肽調節(jié)焦慮的具體機制仍然需要進一步探索。探究不同穴位以及不同手法針刺、電針刺激下多肽的表達情況可能為后續(xù)發(fā)展的新方向。

1.3 ?針刺基于炎性因子治療GAD

炎性因子是由免疫細胞分泌的一種生物活性蛋白，不僅可以調節(jié)免疫系統，還具有傳遞神經內分泌系統信息的作用。異常的細胞因子可以導致HPA軸脫敏從而導致神經系統以及認知系統的損傷[27]。常見的細胞因子為白細胞介素（interleukin， IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）與C-反應蛋白（C-reactive protein， CRP）等。最近的研究表明，上述炎性因子可以作用于相關大腦區(qū)域，如杏仁核、海馬、島葉、內側額葉前側皮質與前扣帶回等部位，從而使患者產生持續(xù)的焦慮情緒[28-29]。

1.3.1 ?IL ?近些年，研究表明IL主要功能為調節(jié)、表達免疫反應與傳遞信息，與焦慮、抑郁等應激反應相關。一項研究表明，焦慮患者的IL水平明顯升高，其中以IL-6與IL-10增長最為明顯，而IL-6升高刺激HPA軸分泌、釋放CRH、ACTH與CORT，從而使HPA軸功能紊亂，進而導致焦慮[30]。但目前關于IL-6與焦慮的針灸研究較少，其具體通過何種機制與通路發(fā)揮作用有待進一步完善與研究；IL-17可以促進趨化因子、一氧化氮與其他幾種因子的分泌，破壞血腦屏障，從而損害大腦。KIM等[31]觀察發(fā)現焦慮模型小鼠腦中IL-17含量明顯增加，采用IL-17阻斷劑作用于焦慮模型小鼠，減輕了小鼠的焦慮癥狀，提示IL-17抑制劑可以抑制炎性因子的釋放，從而保護大腦，減輕焦慮癥狀。除此以外，LI等[32]敲除小鼠IL-1β 基因也顯著減少了小鼠的焦慮、抑郁癥狀。

馬振旺等[33]發(fā)現炎性因子可以促進細胞外β-淀粉樣蛋白的產生，進而損傷大腦神經元，誘發(fā)焦慮，采用透穴刺法針刺帕金森伴焦慮大鼠，大鼠腦中IL-10的含量明顯上升，而IL-10是一種抗炎因子，可以減少多種炎性因子的釋放，造成級聯反應進而保護大腦，表明針刺可以通過促進抗炎因子的表達從而產生抗炎效果治療焦慮。

綜上所述，目前許多文獻已經證實IL的炎性因子可以加重焦慮，抗炎因子可以減輕焦慮，且在許多疾病中針刺對IL因子表達的影響已被明確，但針刺如何通過影響IL的表達進而治療焦慮的研究還并不充分，可以為后續(xù)研究提供一種新思路。

1.3.2 ?TNF ?近年來，TNF-α被發(fā)現可以通過多種通路、途徑影響甚至加重焦慮，是一種導致焦慮的重要因素。介入這一過程，降低TNF-α的表達可能有助于減輕焦慮。研究人員發(fā)現，將大鼠暴露在壓力環(huán)境下，大鼠體內TNF-α水平顯著升高，且焦慮水平與體內TNF-α水平呈正相關[34]。焦慮患者體內也出現這一現象，提示TNF-α水平與焦慮密切相關。ZHANG等[35]發(fā)現，向睡眠不足小鼠腹腔注射TNF-α阻斷劑可以導致小鼠焦慮樣行為，提示TNF-α可以誘發(fā)焦慮。CORBETT等[36]研究表明，TNF-α可以通過募集腦中小膠質細胞與單核細胞誘發(fā)焦慮。MINOGUE等[37]研究發(fā)現，焦慮模型大鼠腦中TNF-α增加，觸發(fā)并激活JAK2/STAT3通路，而STAT3是一種關鍵的轉錄子，參與并促進了多種炎性因子的釋放，進而損傷海馬神經元并導致焦慮。值得指出的是，LI等[38]研究表明，TNF-α作用于JAK2/STAT3通路引發(fā)的焦慮并未上調細胞凋亡因子如Caspase-3、Bax等，與傳統報道不同。近些年研究表明，JAK2/STAT3也可以引發(fā)非凋亡途徑，上調其他炎性因子從而損傷海馬神經元，可以作為上述現象的解釋[37]。

馬振旺等[33]針刺帕金森伴焦慮大鼠后發(fā)現，針刺不僅可以增加大鼠腦中IL-10的表達，還能降低TNF-α的表達量，表明針刺除了具有促進抗炎因子分泌的作用，也有直接減少炎性因子分泌的作用。張春艷[39]治療孤獨癥大鼠，發(fā)現具有焦慮情緒的模型組大鼠腦中抗炎因子與炎性因子的比例嚴重失衡，而針刺加豐富環(huán)境組的大鼠腦中包含TNF-α、IL-1β在內的多種炎性因子表達量明顯少于模型組，而抗炎因子如IL-1Ra等表達量明顯多于模型組，鏡下觀察到針刺組大鼠腦中水腫情況減輕，小膠質細胞募集情況減少，以上證據均表明針刺具有較好的抗炎作用。

1.3.3 ?CRP ?CRP是一種廣泛存在于人體內的蛋白質，作為非特異性炎癥標志物，在臨床上被廣泛使用。目前，關于CRP導致焦慮的流行病學證據有限，其具體作用機制尚未明確，但大量證據表明焦慮患者血清內CRP含量與焦慮水平之間存在關聯[40]。在患有2型糖尿病的焦慮患者與CRP關系的Meta分析中發(fā)現，CRP與女性患者關聯更為明顯，而男性則未發(fā)現明顯關聯[41]；但另一項基于人群的研究表明，CRP與焦慮癥狀之間的關聯，男性強于女性[42]。不知是否因為2型糖尿病導致的上述差異，有待進一步研究。

楊夢嬌[43]采用艾灸治療卒中后焦慮患者，選穴百會、大椎、水溝、神庭、風府，發(fā)現艾灸與西藥均可以改善卒中后焦慮患者的焦慮癥狀、降低患者血清中CRP的含量，表明二者均可以改善CRP等炎性因子的含量，進而改善焦慮癥狀，但艾灸組患者不良反應更小，表明艾灸具有更高的安全性。劉二軍等[44]研究中，治療組采用針刺加疏肝安神湯、經顱微電流刺激進行治療，對照組則不采用針刺，結果發(fā)現，治療組的患者血清中炎性因子如CRP等含量水平低于對照組，表明針刺可以降低GAD患者CRP水平，從而治療焦慮。

2 驚恐障礙（panic disorder， PD）

PD是一種以發(fā)作性強烈恐懼、瀕死感、失控感為主要表現的疾病，可伴有自主神經癥狀如頭暈、多汗、震顫等。研究表明，PD發(fā)病機制可能與GABA神經元A型受體的減少、5-HT的代謝異常等相關，但具體通過何種通路與機制發(fā)揮作用尚不得而知[45-46]。PD為急性焦慮障礙，而針刺治療疾病具有即刻效應，這與PD發(fā)作的特點相關聯，但目前關于針刺治療PD的相關研究較少，是否可以在PD發(fā)作時進行針刺，有待于進一步研究與完善，為今后的臨床研究提供新的思路。

3 結語

目前研究表明，針灸可以通過調節(jié)AVP受體、多肽與炎性因子治療焦慮癥。許多文獻已經證明AVP與焦慮癥之間的關系，尤其是V1a與V1b受體關系最為密切。兩種受體均表現出抗焦慮的特性，且這種特性表現出性別差異性，基因敲除V1a或V1b受體小鼠，雄性的焦慮狀態(tài)得到了改善，而雌性改善的并不明顯，產生上述現象的原因可能為今后研究的重點。目前，許多研究總結出胃促生長素與焦慮之間的關系，在許多疾病中也證實針灸對于人體內胃促生長素含量的影響，但是從調節(jié)胃促生長素含量的角度治療焦慮的實驗較少，且不同穴位調節(jié)胃促生長素含量的差異較大，今后可以從選穴等多種角度進行研究，為臨床治療焦慮癥提供新的思路與方法。關于NP的研究目前仍有許多爭議的部分，可能為樣本量較小或選穴差異等原因造成，今后可以進一步完善實驗，從而得出科學、精準的結論。PACAP可以通過PACAP-PAC1/ERK信號通路從而調節(jié)焦慮行為，PACAP也可以直接作用于HPA軸介導焦慮行為，但關于針刺調節(jié)PACAP進而治療焦慮的實驗證據不足，有待進一步檢驗與證實。炎性因子如IL、TNF-α、CRP等均可作用于大腦相關區(qū)域從而產生焦慮，但針灸調節(jié)上述炎性因子的實驗證據不足，有待進一步補充。

焦慮癥作為神經癥性疾病中最為常見的一類，其致病的具體機制仍待進一步研究。此外，仍有許多問題可以進行探究，如治療手法、轉數、針刺傾斜度與選擇穴位的差別是否會通過影響相應因子從而對治療效果產生影響。上述研究表明，選擇不同穴位治療焦慮癥療效明確，焦慮癥狀有所改善，但相關因子卻未有明顯變化，是否因為影響到其他因子從而改善焦慮癥狀，有進一步探討的價值?？傊樉闹委熃箲]癥療效明確，具有不良反應較小、安全性較高的優(yōu)點，值得在臨床推廣，但其對組織、臟器、因子等的作用機制需要進一步發(fā)掘與探討。

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〔收稿日期〕2022-08-18

〔基金項目〕黑龍江省中醫(yī)藥管理局省級名中醫(yī)專家傳承工作室（20190529）。

〔第一作者〕溫 ?鑫，男，博士研究生，研究方向：中西醫(yī)結合治療腦病的研究。

〔通信作者〕*鄒 ?偉，男，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師，E-mail：kuangzou1965@163.com。