系統(tǒng)性硬化癥發(fā)生肺動(dòng)脈高壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

朱玲嫻　趙蔭環(huán)　張蕊　王蕾　陳園園　王久存

【摘 要】目的：探討血清腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）［包括癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖鏈抗原125（CA125）、糖鏈抗原15-3（CA15-3）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原72-4（CA72-4）和糖鏈抗原50（CA50）］與系統(tǒng)性硬化癥（SSc）合并肺動(dòng)脈高壓（PAH）的關(guān)系。方法：采用病例對(duì)照方法探索7種血清腫瘤相關(guān)抗原與SSc-PAH及系統(tǒng)性硬化癥不合并肺動(dòng)脈高壓（SSc-nonPAH）患者之間的關(guān)聯(lián)。共納入290例SSc患者，其中男41例，女249例，年齡中位數(shù)51歲，病程中位數(shù)7年。采用二元Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。結(jié)果：SSc-PAH患者血清中的腫瘤相關(guān)抗原CEA、CA125、CA19-9、CA50均顯著高于SSc-nonPAH患者（P < 0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SSc-PAH患者的血清CA125水平顯著高于SSc-nonPAH患者（P = 0.007）。結(jié)論：血清CA125是SSc發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清CA125含量可能是SSc合并PAH患者的有效生物標(biāo)志物，可為SSc-PAH的診斷及預(yù)后提供一定的參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性硬化癥；腫瘤相關(guān)抗原；肺動(dòng)脈高壓；危險(xiǎn)因素；生物標(biāo)志物

Independent Risk Factors of Pulmonary Hypertension in Systemic Sclerosis

ZHU Ling-xian，ZHAO Yin-huan，ZHANG Rui，WANG Lei，CHEN Yuan-yuan，WANG Jiu-cun

【ABSTRACT】Objective：To investigate the relationship between TAAs（including CEA，AFP，CA125，CA15-3，CA19-9，CA72-4 and CA50）and PAH in patients with systemic sclerosis（SSc）.Methods：A case-control study was carried out to explore the relationship between seven serum tumor associated antigens and SSc-PAH and SSc patients without pulmonary hypertension（SSc-nonPAH）.Two hundred and ninety patients with SSc were enrolled，including 41 males and 249 females，with the median age of 51 years and the median course of disease of?7 years.Multivariate analysis was conducted with binary logistic regression.Results：The serum tumor associated antigens CEA，CA125，CA19-9 and CA50 in patients with SSc-PAH were significantly higher than those in patients with SSc-nonPAH（P < 0.05）.Multivariate logistic regression results showed that serum CA125 levels in patients with SSc-PAH were significantly higher than those in patients with SSc-nonPAH（P = 0.007）.Conclusion：Serum CA125 is an independent risk factor for the occurrence of PAH in SSc.Serum CA125 level may be an effective biomarker in patients with SSc and PAH，which may provide some reference for the diagnosis and prognosis of SSc-PAH.

【Keywords】 systemic sclerosis;tumor associated antigen;pulmonary hypertension;risk factor;biomarkers

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種罕見(jiàn)的自身免疫性疾病，其特征是免疫紊亂、內(nèi)皮損傷、血管病變及皮膚和內(nèi)臟器官的纖維化。SSc并發(fā)癥嚴(yán)重，甚至引起死亡［1］，肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是目前SSc患者死亡的主要原因之一［2］。因SSc合并PAH（SSc-PAH）的癥狀非特異，尋找敏感性和特異性均較高的非侵入性生物標(biāo)志物尤為重要。

腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）是指在腫瘤細(xì)胞或正常細(xì)胞上存在的抗原分子，既往研究提示多種TAAs可能在急性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用［3］。同時(shí)，腫瘤相關(guān)抗原易于檢測(cè)，價(jià)格低廉，可能適合于SSc-PAH的早期診斷。但截至目前，尚無(wú)相關(guān)研究對(duì)TAAs和SSc-PAH之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)探索。因此，本研究利用橫斷面數(shù)據(jù)，對(duì)常用TAAs［包括癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖鏈抗原125（CA125）、糖鏈抗原15-3（CA15-3）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原72-4（CA72-4）和糖鏈抗原50（CA50）］進(jìn)行研究，探索其中哪些是SSc-PAH患者的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而為SSc-PAH的預(yù)防和早期篩查提供新思路與新方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年6月至2020年6月在上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的SSc患者290例，所有患者均符合2013年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）發(fā)布的SSc診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 ①收集患者的性別、年齡、病程等資料；②記錄患者的臨床合并癥情況，包括有無(wú)PAH、雷諾現(xiàn)象、間質(zhì)性肺病（ILD）等體征和癥狀；③記錄患者的TAAs檢查值，包括CEA、AFP、CA125、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CA50。上述資料由一名工作人員錄入，另一名工作人員核對(duì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 4.0.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）描述分布趨勢(shì)，最小理論頻數(shù)≥5時(shí)采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，最小理論頻數(shù)介于1和5之間時(shí)采用Yates矯正的χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中P < 0.5的自變量納入二元Logistic模型，采用逐步回歸的方法探索SSc-PAH的獨(dú)立影響因素。結(jié)果用優(yōu)勢(shì)比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）表示。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 本研究共收集SSc患者290例，

其中男41例（14.14%），女249例（85.86%），男女比例為1∶6.1；年齡42.25～61歲，中位數(shù)51歲；病程3～11年，中位數(shù)7年。合并雷諾現(xiàn)象的患者259例最為常見(jiàn)，合并ILD的患者216例，合并PAH的患者19例，合并胸腔積液的患者最少，僅3例。SSc患者臨床合并癥見(jiàn)表1。

2.2 SSc-PAH與SSc-nonPAH部分臨床特征比較 SSc-PAH患者較SSc-nonPAH患者年齡更大，病程更長(zhǎng)，患心功能不全比例更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而性別分布在2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 SSc-PAH與SSc-nonPAH血清TAAs水平比較 SSc-PAH患者血清CEA、CA125、CA19-9、CA50水平顯著高于SSc-nonPAH患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。然而，CA24-2、CA15-3、CA72-4、AFP在SSc-PAH與SSc-nonPAH患者血清中的含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 SSc-PAH的多因素Logistic回歸分析 為尋找SSc-PAH的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，將2組血清TAAs比較中P < 0.05的變量CA125、CA19-9、CA50、CEA納入Logistic回歸分析，并調(diào)整患者年齡、病程和患心功能不全情況后，通過(guò)逐步回歸的方法，發(fā)現(xiàn)心功能不全和CA125被保留在模型中，心功能不全OR值為9.400，CA125的OR值為1.010。見(jiàn)表4。

３ 討 論

肺部受累是SSc患者疾病相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因［4］。有肺動(dòng)脈血管病變的SSc-PAH患者最終會(huì)發(fā)生右心衰竭，并可能因總外周阻力增加而過(guò)早死亡［5-6］。對(duì)于SSc患者，準(zhǔn)確和定期篩查PAH對(duì)早期診斷、改善預(yù)后和優(yōu)化治療至關(guān)重要，但具有預(yù)后價(jià)值的生物標(biāo)志物目前仍然極為有限［7］，而血液生物標(biāo)志物因采集方便、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)，有潛力成為預(yù)測(cè)PAH進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的有力工具。

既往研究報(bào)告顯示，SSc患者的癌癥發(fā)病率較高，與普通人群相比，SSc患者發(fā)生癌癥、肺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)分別為1.41～1.75倍、3.14～4.35倍和2.57～2.7倍［8］。一些學(xué)者在無(wú)癌癥病史的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)，TAAs可能與急性炎癥和感染病史有關(guān)［3］，但其機(jī)制尚待闡明。在ILD和其他非惡性肺部疾病患者中，血清CA19-9水平增加［9-10］。SZEKANECZ等［11］研究發(fā)現(xiàn)，合并ILD的SSc患者CEA和CA15-3的絕對(duì)平均水平明顯高于不合并ILD的SSc患者，血清中CEA和CA15-3的絕對(duì)平均水平與腎臟和關(guān)節(jié)受累相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了CA15-3作為生物標(biāo)志物在SSc-ILD中的可能作用，CA15-3的水平與肺損傷程度有關(guān)，在評(píng)估臨床相關(guān)的肺損傷改變與預(yù)后意義方面具有良好的特異性和敏感性［12］。一項(xiàng)意大利的研究收集35例SSc-ILD患者和6例SSc-nonILD患者TAAs信息，隨訪癌癥發(fā)生情況后發(fā)現(xiàn)，SSc患者血清TAAs水平升高，并與SSc-ILD患者患惡性腫瘤相關(guān)［13］。

上述研究?jī)H涉及SSc-ILD與TAAs的關(guān)系，而未涉及SSc-PAH與TAAs的關(guān)系。本研究探索了SSc-PAH患者與SSc-nonPAH患者血清中部分腫瘤相關(guān)標(biāo)志物的差異，結(jié)果顯示，SSc-PAH患者血清中CEA、CA125、CA19-9、CA50水平顯著高于SSc-nonPAH患者。而血清中AFP、CA15-3、CA72-4、CA24-2含量在SSc-PAH與SSc-nonPAH患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

為了進(jìn)一步探索SSc-PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，筆者對(duì)單因素分析的結(jié)果進(jìn)行了多因素Logistic回歸分析。在調(diào)整患者年齡、病程和心功能不全后，進(jìn)行多因素回歸模型逐步發(fā)現(xiàn)心功能不全和CA125被保留，CA125在強(qiáng)關(guān)聯(lián)性心功能不全被納入Logistic回歸模型的情況下仍保留在模型中，提示CA125為SSc-PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

大量CA125相關(guān)研究表明，高水平血清CA125為惡性腫瘤，如卵巢癌、肺癌、大腸癌和肺癌肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素［14-15］。血清CA125也是一種廣泛用于卵巢癌篩查和預(yù)后的生物標(biāo)志物［16-17］。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)血清CA125水平與心力衰竭的充血狀態(tài)［18］、功能分類(lèi)［19］、超聲心動(dòng)圖［20］和血流動(dòng)力學(xué)［21］有關(guān)。最近的研究表明，CA125對(duì)心力衰竭的診斷和預(yù)后有意義［22-23］，高水平血清CA125是冠心病患者發(fā)生心力衰竭事件的危險(xiǎn)因素［24］。ZHANG等［25］分析231例中國(guó)單純肺部高壓患者數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，CA125與肺部高壓的功能狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)及預(yù)后有關(guān)。SAHIN等［26］收集40例PAH患者隨訪后死亡情況，結(jié)果顯示，血清CA125是PAH患者長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。也有較多關(guān)于CA125與慢性阻塞性肺炎合并PAH患者關(guān)系的研究，結(jié)論均是CA125對(duì)COPD合并PAH具有一定的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值［27-29］。

上述研究初步說(shuō)明了CA125與單純或合并PAH具有顯著關(guān)聯(lián)。因多種疾病可伴發(fā)PAH，因此，有必要在其他疾病中進(jìn)一步分析CA125與PAH的關(guān)系。檢索發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于SSc-PAH患者與TAAs關(guān)系的研究缺乏，因此，本研究首次對(duì)中國(guó)人群SSc-PAH患者與TAAs關(guān)系進(jìn)行了分析，首次發(fā)現(xiàn)CA125是SSc患者中發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也進(jìn)一步驗(yàn)證了CA125與PAH的關(guān)聯(lián)，為CA125在PAH中的臨床應(yīng)用提供了進(jìn)一步的證據(jù)。PAH患者靜脈系統(tǒng)壓力升高并伴有肺部炎癥，而機(jī)械應(yīng)力和炎癥可觸發(fā)上皮細(xì)胞釋放CA125，這可能解釋了CA125在PAH患者群體中上升這一現(xiàn)象［26］，但血清CA125在SSc-PAH中的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。受限于樣本量及缺少健康對(duì)照組數(shù)據(jù)，本研究結(jié)果需在更大樣本量中進(jìn)行驗(yàn)證及在疾病與健康對(duì)照之間進(jìn)行結(jié)果比較。

綜上，本研究表明CA125是SSc患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清CA125可能是SSc-PAH的有效生物標(biāo)志物。

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收稿日期：2022-09-24；修回日期：2022-10-26