基于數(shù)據(jù)挖掘的補(bǔ)腎法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎用藥規(guī)律研究

鄭慧蘭 陶慶文 汪志偉 屈祥科 韓雨欣 王建明

【摘 要】目的：探索補(bǔ)腎法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律，從“理-法-方-藥”角度闡釋補(bǔ)腎法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的內(nèi)涵，為臨床治療提供依據(jù)。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Science Direct、Cochrane Library、Web of science數(shù)據(jù)庫，篩選補(bǔ)腎法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)，構(gòu)建補(bǔ)腎方劑數(shù)據(jù)庫，根據(jù)《中國藥典》及《中華本草》對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范處理。運(yùn)用Microsoft Excel進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)和功效分類統(tǒng)計(jì)，IBM SPSS Modeler實(shí)現(xiàn)Apriori建模進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，Cytoscape計(jì)算拓?fù)鋵W(xué)特征并形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，IBM SPSS Statistics對高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析以及因子分析。結(jié)果：最終納入144篇文獻(xiàn)，包含111首方劑，涉及156味中藥。頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，使用頻次 ﹥20次的中藥有25味，前5味為熟地黃、淫羊藿、白芍、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂，功效分類以補(bǔ)益藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥和清熱藥為主。經(jīng)設(shè)置后Apriori算法最終產(chǎn)生560條規(guī)則，常見組合有熟地黃-骨碎補(bǔ)-威靈仙、熟地黃-補(bǔ)骨脂-淫羊藿、桂枝-白芍-續(xù)斷。聚類分析得到具有同質(zhì)性的5組中藥藥組，因子分析最終得到公因子8個(gè)，補(bǔ)腎祛寒治尪湯加減是多個(gè)補(bǔ)腎中藥復(fù)方的共同因子。結(jié)論：補(bǔ)腎法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的核心要點(diǎn)是扶正祛邪、標(biāo)本同治，扶正以補(bǔ)腎壯骨、溫陽散寒為主，重視調(diào)和營衛(wèi)，祛邪包括祛風(fēng)除濕、活血化瘀、清解郁熱，并靈活配伍藤類藥和蟲類藥通經(jīng)活絡(luò)。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；補(bǔ)腎法；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；中藥藥組

【ABSTRACT】Objective：To explore the medication rules of kidney-tonifying therapy in the treatment of rheumatoid arthritis，and explain the connotation of kidney-tonifying therapy in the treatment of rheumatoid arthritis from the perspective of "theory，method，prescription and medicine"，so as to provide basis for clinical treatment.Methods：The database of tonifying kidney prescription was constructed by searching the databases such as CNKI，VIP，Wanfang，PubMed，Science Direct，Cochrane Library，Web of science to screen the literature of kidney-tonifying therapy for rheumatoid arthritis，and the names of Chinese medicine were standardized according to The Pharmacopoeia of the People's Republic of China and The Chinese Materia Medica.Microsoft Excel was used for frequency statistics and efficacy classification statistics.IBM SPSS Modeler implemented Apriori modeling for association rule analysis.Cytoscape calculated topological characteristics and forms complex networks，and IBM SPSS Statistics performed systematic cluster analysis and factor analysis on high-frequency Chinese medicine.Results：One hundred and forty-four articles，including 111 prescriptions and 156 Chinese?medicines，were finally included.The results?of frequency statistics showed that there were?25 Chinese medicines with a frequency of more than 20 times.The first five are Shudihuang（Radix Rehmanniae Praeparata），Yinyanghuo（Herba Epimedii），Baishao（Radix Paeoniae Alba），Xuduan（Radix Dipsaci）and Buguzhi（Fructus Psoraleae），whose efficacy classification was mainly based on tonifying medicines，wind-damp-dispelling medicines，blood-activating and blood-stasis removing medicines，and heat-clearing medicines.After setting，the Apriori algorithm finally generated 560 rules，and the common combinations included Shudihuang-Gusuibu（Rhizoma Drynariae）-Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis），Shudihuang-Buguzhi-Yinyanghuo，and Guizhi（Ramulus Cinnamomi）-Baishuo-Xuduan.Five groups of Chinese medicine with homogeneity were obtained by cluster analysis，and 8 common factors were finally obtained by factor analysis.The modified Bushen Quhan Zhiwang Tang（補(bǔ)腎祛寒治尪湯）was the common factor of multiple Chinese medicinal compounds of tonifying kidney.Conclusion：The key point of the treatment of rheumatoid arthritis with the method of tonifying the kidney is to strengthen the body resistance to eliminate pathogenic factors and to treat the root and tip simultaneously.Strengthening the body resistance mainly depends on strengthening the kidney and the bone，warming the yang and dissipating the cold，and pays attention to the coordination of the ying and wei.Eliminating pathogenic factors includes removing wind and dampness，activating blood circulation and removing stasis，clearing away heat，and flexibly combining the rattan and insect medicines to activate the meridians and collaterals.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;kidney-tonifying therapy;data mining;medication rule;Chinese medicine group

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性、持續(xù)性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。我國大陸地區(qū)RA患病率為0.42%，患病人數(shù)接近500萬人［1］。本病以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、血管翳形成為基本病理特征，逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨與軟骨破壞［2］，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，給患者家庭及社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)［3］。RA屬中醫(yī)學(xué)“尪痹”范疇，由現(xiàn)代中醫(yī)名家焦樹德教授總結(jié)提出［4］，基本病機(jī)為寒濕之邪深侵入腎，《古今醫(yī)鑒》言：“蓋由元精內(nèi)虛，而為風(fēng)寒濕三氣所襲，不能隨時(shí)祛散，流注經(jīng)絡(luò)，入而為痹?！比拔辞秩肽I者，雖久痹不愈也不會(huì)發(fā)生尪羸、肢體變形［5］。臨床常見腎虛寒盛證、腎虛標(biāo)熱輕證、腎虛標(biāo)熱重證、濕熱傷腎證［6］。腎虛作為尪痹核心病機(jī)，外感邪氣乘虛入腎及肝，筋骨失養(yǎng)導(dǎo)致骨松筋攣、關(guān)節(jié)變形，日久經(jīng)絡(luò)痹阻、痰瘀交結(jié)進(jìn)而加重病情。焦樹德教授立補(bǔ)腎祛寒為治療大法，而諸醫(yī)家在臨床遣方用藥時(shí)也多參以補(bǔ)腎之法［7-8］。目前，關(guān)于治療RA的中藥復(fù)方數(shù)據(jù)挖掘文獻(xiàn)多為醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)，組方思路不盡相同，且具有鮮明的個(gè)人用藥特色。因此，本研究立足于RA基本病機(jī)，從“理-法-方-藥”角度對以補(bǔ)腎法為核心的中藥復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以探索補(bǔ)腎法治療RA的科學(xué)內(nèi)涵，為臨床組方用藥提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、PubMed、Science?Direct、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫以“（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎OR類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）AND補(bǔ)腎”為檢索策略，檢索項(xiàng)選擇“題名/關(guān)鍵詞/摘要”，文獻(xiàn)類型選擇“期刊論文、學(xué)位論文、會(huì)議論文”，英文數(shù)據(jù)庫以“bushen”“tonifying the kidney”“invigorating kidney”“reinforcing kidney”分別與“rheumatoid arthritis”組合作為檢索詞檢索。檢索年限為數(shù)據(jù)庫建立至2021年9月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象明確診斷為RA的成年患者；②文獻(xiàn)類型為治療RA的臨床觀察或隨機(jī)對照試驗(yàn)；③干預(yù)措施為治療組單用中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療，中藥劑型為湯劑；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅納入1篇。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①方劑組成、劑量信息不完整的文獻(xiàn)；②臨床療效顯示為無效或無參考價(jià)值（總有效率 < 60%）的文獻(xiàn)；③文章總樣本量 < 30例的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

1.4.1 數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，若有分歧由第3名研究者參與評(píng)估，直至達(dá)成一致。按照統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取文獻(xiàn)中復(fù)方藥物組成及劑量，錄入Microsoft Excel 2019，形成補(bǔ)腎中藥復(fù)方數(shù)據(jù)庫。方劑名稱不同，但藥物組成及用量相同者，只納入1首方劑；方劑名稱相同，但藥物組成或用量不同者，則全部納入。

1.4.2 數(shù)據(jù)規(guī)范 根據(jù)2020版《中華人民共和國國藥典》（下稱《中國藥典》）［9］對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，未被收錄的中藥參考?xì)v版《中國藥典》及《中華本草》［10］。如“熟地”統(tǒng)一為“熟地黃”，“生地”統(tǒng)一為“地黃”，“川斷”“川續(xù)斷”統(tǒng)一為“續(xù)斷”，“破故紙”統(tǒng)一為“補(bǔ)骨脂”，“山芋肉”“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”，“丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”，“元胡”“玄胡”統(tǒng)一為“延胡索”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Excel進(jìn)行補(bǔ)腎中藥復(fù)方的用藥頻次及功效分類統(tǒng)計(jì)，Tableau軟件進(jìn)行可視化處理。IBM SPSS Modeler 18實(shí)現(xiàn)Apriori建模進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，Cytoscape 3.6.1計(jì)算拓?fù)鋵W(xué)特征，根據(jù)中藥連接度（Degree）構(gòu)建核心中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。IBM SPSS Statistics 25.0對高頻（頻次≥20次）中藥進(jìn)行聚類分析和因子分析，聚類分析采用系統(tǒng)聚類分析，因子分析采用主成分分析法，并用最大方差法進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入情況 根據(jù)檢索策略，并嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最終獲得144篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 用藥頻次及功效分類 對中藥復(fù)方進(jìn)行交叉核對，最終納入111首方劑，包括補(bǔ)腎祛寒治尪湯、補(bǔ)腎清化治尪湯、補(bǔ)腎抗痹湯、補(bǔ)腎通絡(luò)方、補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方、補(bǔ)腎活血湯等，以及自擬方若干。共涉及156味中藥，其中使用頻次≥20次的藥物共有25味，見表1。根據(jù)《中醫(yī)藥學(xué)高級(jí)叢書·中藥學(xué)》［11］對156味中藥進(jìn)行分類，未收錄的中藥參考《中華本草》及《中國藥典》中的主要功效、性味歸經(jīng)進(jìn)行分類，可分為14大類。其中頻數(shù)≥5的依次為補(bǔ)益藥（37味，23.72%）、祛風(fēng)濕藥（34味，21.79%）、活血化瘀藥（27味，17.31%）、清熱藥（20味，12.82%）、解表藥（9味，5.77%）、平肝息風(fēng)藥（6味，3.85%）、化痰止咳平喘藥（5味，3.21%），見圖2。左右兩側(cè)模塊面積越大，連接線條越粗，代表該類中藥頻數(shù)越多。

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將所有復(fù)方整理后導(dǎo)入IBM SPSS Modeler 18軟件中，利用Apriori建模挖掘中藥之間的潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)置最低支持度為15%，最小置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為3。

根據(jù)Apriori算法，共產(chǎn)生560條規(guī)則，支持度﹥20%的中藥關(guān)聯(lián)組合見表2。支持度表示前項(xiàng)與后項(xiàng)藥物在所有復(fù)方中同時(shí)出現(xiàn)的概率，置信度表示前項(xiàng)藥物出現(xiàn)的復(fù)方中后項(xiàng)藥物出現(xiàn)的概率。利用Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算中藥在網(wǎng)絡(luò)中的拓?fù)鋵W(xué)特征，其中中藥連接度（Degree）最低為5，最高為121，選擇Degree范圍為79～121的25味中藥組成核心中藥，構(gòu)建最終核心中藥網(wǎng)絡(luò)，見圖3。網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)越大，代表中藥出現(xiàn)得的次數(shù)越多，節(jié)點(diǎn)之間連線越粗，代表Degree值越高，中藥組合關(guān)聯(lián)越強(qiáng)。由圖3可知，熟地黃與淫羊藿、補(bǔ)骨脂、白芍、骨碎補(bǔ)、威靈仙的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較高。

2.4 高頻藥物聚類分析 對使用頻次≥20次的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 25.0中，將聚類數(shù)范圍設(shè)置為5～10進(jìn)行探索性分析，連接方式為組間連接，方法為皮爾遜相關(guān)系數(shù)，生成聚類分析樹狀圖，見圖4。從圖4可以看出，當(dāng)聚為5類時(shí)，結(jié)果為類1（C1：桂枝、白芍、知母、麻黃、附子、防風(fēng)、熟地黃、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、牛膝、威靈仙、羌活、獨(dú)活、伸筋草）；類2（C2：秦艽、青風(fēng)藤）；類3（C3：烏梢蛇、甘草）；類4（C4：黃芪、當(dāng)歸）；類5（C5：杜仲、桑寄生、雞血藤）。

2.5 高頻藥物因子分析 運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對頻次≥20次的中藥進(jìn)行因子分析，統(tǒng)計(jì)得到KMO = 0.713，Bartlett's球狀檢驗(yàn)P = 0（P < 0.001），提示高頻中藥間具有相關(guān)性，因子分析的效果較好。采用主成分分析，并用最大方差法進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，設(shè)置載荷系數(shù)最小絕對值為0.3，共提取出8個(gè)公因子，累積方差貢獻(xiàn)率65.131%，見表3、圖5。

3 討 論

3.1 用藥頻次及功效分析

3.1.1 補(bǔ)而溫之，治RA腎虛之本 由表1可知，熟地黃在以補(bǔ)腎法為核心治療RA的中藥復(fù)方中運(yùn)用最多，其性微溫、味甘，入肝腎經(jīng)，功擅益精填髓、滋陰補(bǔ)血，《本草從新》謂熟地黃“為壯水之主藥”。腎者主水，為先天之本，腎虛精虧則五臟之精失充，四肢百骸失養(yǎng)，熟地黃補(bǔ)虛扶正契合RA之根本。研究顯示，地黃中的梓醇具有抗炎、抗氧化和抑制骨破壞的作用［12］。其次，淫羊藿、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、杜仲也應(yīng)用較多，皆屬于補(bǔ)陽藥，具有溫腎壯陽、強(qiáng)筋健骨的功效，是焦樹德教授治療尪痹的常用中藥［13］。研究表明，淫羊藿苷、川續(xù)斷皂苷以及補(bǔ)骨脂、杜仲具有抑制炎癥、減輕骨破壞、治療RA的作用［14-16］。從圖2也可看出，在補(bǔ)益藥、祛風(fēng)濕藥和解表藥中均以溫陽散寒功效為主，解表藥如麻黃、桂枝、防風(fēng)等，提示溫陽不僅重在溫補(bǔ)腎陽，同時(shí)宣達(dá)表陽，旨在暢通一身陽氣升發(fā)，陽長陰消，寒濕得去，尪痹得蠲。

3.1.2 通而清之，治RA瘀熱之標(biāo) 活血化瘀藥的使用也甚為廣泛，如牛膝、骨碎補(bǔ)、雞血藤、丹參、紅花之類?！毒霸廊珪份d：“蓋痹者閉也，以血?dú)鉃樾八]，不得通行而病也?！别鲅灤㏑A的全過程，是致使疾病纏綿的關(guān)鍵因素［17］，補(bǔ)腎配伍活血化瘀中藥可以疏通氣血津液運(yùn)行［18］，瘀去則新生。研究表明，牛膝可抑制白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α等促炎因子水平，抑制滑膜炎和血管翳生成以改善RA［19］。骨碎補(bǔ)能作用于BMP-Smads通路、Wnt/β-catenin通路等多條信號(hào)通路，具有促進(jìn)成骨、抑制骨溶解、抑制炎癥反應(yīng)等作用［20］。此外，清熱藥也常配伍應(yīng)用，如知母、赤芍、忍冬藤等，三藥可見于焦樹德教授所創(chuàng)的補(bǔ)腎清熱治尪湯，用于治療外邪從陽化熱形成的腎虛標(biāo)熱重證，是中醫(yī)從化理論指導(dǎo)RA辨證論治的體現(xiàn)［5］。

3.2 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3.2.1 補(bǔ)腎壯骨為主，合祛邪與溫陽 由表2所示，支持度最高的藥物組合為熟地黃-骨碎補(bǔ)-威靈仙，構(gòu)成了補(bǔ)腎法治療RA的核心組合，其次為牛膝-骨碎補(bǔ)-威靈仙和熟地黃-補(bǔ)骨脂-淫羊藿。高頻組合中，骨碎補(bǔ)味苦性溫，補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活血止痛，主治腎虛腰痛腳弱?！端幮哉摗吩疲骸爸鞴侵卸練?，風(fēng)血疼痛?！迸c熟地黃、牛膝共入下焦肝腎，能補(bǔ)腎精之不足，損瘀毒之有余。補(bǔ)骨脂味辛苦性溫，固腎通心、納氣助陽?！侗静萁?jīng)疏》言其：“能暖水臟，陰中生陽，壯火益土之要藥也?！惫撬檠a(bǔ)和補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎壯骨，是臨床治療RA的常用中藥［21］。在配伍方面，威靈仙以辛溫見長，性擅猛走，能通行十二經(jīng)，主以祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛，是國醫(yī)大師劉尚義治療RA的高頻中藥［22］，合用則內(nèi)補(bǔ)腎堅(jiān)骨，外祛邪通絡(luò)，標(biāo)本兼治。淫羊藿稟性辛溫，補(bǔ)腎壯陽兼祛風(fēng)除濕，《大明本草》述主治“一切冷風(fēng)勞氣，筋骨攣急，四肢不仁，補(bǔ)腰膝”，三藥組合，剛?cè)岵?jì)，陰陽雙補(bǔ)，內(nèi)蘊(yùn)“陽得陰助而生化無窮，陰得陽升而泉源不竭”之意。

3.2.2 重視調(diào)和營衛(wèi) 桂枝-白芍-續(xù)斷共同出現(xiàn)的頻次也相對較高，見于補(bǔ)腎祛寒治尪湯［5］、溫陽補(bǔ)腎方［23］、自擬補(bǔ)腎除痹湯［24］、補(bǔ)腎散寒方［25］等。桂枝辛溫，能發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈；白芍酸寒，可養(yǎng)血斂陰、平肝止痛。此二味是仲景經(jīng)方桂枝湯的君藥及臣藥，合用能通陽扶衛(wèi)、養(yǎng)陰和營，是現(xiàn)代醫(yī)家治療RA的常用中藥［26］，也是近10年治療活動(dòng)期RA的常用藥對之一［27］?，F(xiàn)代研究表明，白芍總苷具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，能抑制關(guān)節(jié)炎大鼠的炎癥反應(yīng)和骨破壞［28］。《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》言：“榮氣不通，衛(wèi)不獨(dú)行，榮衛(wèi)慎微，三焦無所御，四屬斷絕，身體贏瘦，獨(dú)足腫大，黃汗出，脛冷。假令發(fā)熱，便為歷節(jié)也?！睜I衛(wèi)不和可致腠理不固，外邪侵襲則氣血行澀，經(jīng)絡(luò)不通可發(fā)為痹證［29］。以調(diào)和營衛(wèi)為法，仲景以桂枝芍藥知母湯開痹證治療之先河［30］，為后世醫(yī)家繼承運(yùn)用，能明顯改善RA癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［31］。本方也是焦樹德教授補(bǔ)腎祛寒治尪湯、加減補(bǔ)腎治尪湯等著名方劑的重要組成部分。

3.3 高頻中藥聚類及因子分析

3.3.1 以補(bǔ)腎扶正為主處方析義 從結(jié)果2.4及2.5中可以發(fā)現(xiàn)，聚類分析與因子分析有同有異，體現(xiàn)出補(bǔ)腎法治療RA的不同層次。在扶正方面，C1與F1中的元素集合與補(bǔ)腎祛寒治尪湯十分類似。補(bǔ)腎祛寒治尪湯是焦樹德教授臨床常用驗(yàn)方［6］，由桂枝芍藥知母湯合虎骨散加減而成，具有補(bǔ)腎祛寒、散風(fēng)祛濕、活血通絡(luò)的功效，能有效改善RA患者癥狀體征，降低紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白［32］。C1中以熟地黃、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、牛膝為補(bǔ)腎溫陽、強(qiáng)筋壯骨的主藥，以桂枝、白芍調(diào)和營衛(wèi)，麻黃、附子開內(nèi)外寒凝，威靈仙、羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、伸筋草走表祛風(fēng)、散寒除濕，稍佐知母清瀉郁火，如此正氣盛、邪氣衰，營衛(wèi)氣血和調(diào)，則病可除。而在因子分析中，F(xiàn)1為C1去附子、熟地黃、淫羊藿、羌活、獨(dú)活，溫陽力量減弱，更強(qiáng)調(diào)以平為期、補(bǔ)瀉平衡。F2則在補(bǔ)腎復(fù)方中溫陽效果最強(qiáng)，以附子大旺命門之火，淫羊藿補(bǔ)腎壯陽，麻黃宣發(fā)衛(wèi)陽，防風(fēng)有風(fēng)藥升陽之意。

3.3.2 以祛邪通絡(luò)為主處方析義 F3中內(nèi)含獨(dú)活寄生湯之法，羌活、獨(dú)活合用祛一身之風(fēng)寒濕；加之附子散寒止痛；桑寄生、牛膝養(yǎng)血和營，補(bǔ)腎稍弱而祛邪力增。在F7中則僅以補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎；余3味祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)，祛邪力量更強(qiáng)。C2、C3、F4、F6、F8則主祛邪外出。C2類功以祛風(fēng)除濕、通四肢經(jīng)絡(luò)，秦艽辛散苦泄，為風(fēng)中之潤劑，兩者合用既能祛風(fēng)濕，又可清濕熱；合青風(fēng)藤能通經(jīng)入絡(luò)。治療諸多頑麻痹證，同見于焦樹德教授補(bǔ)腎清化治尪湯［33］。同時(shí)，青風(fēng)藤也是國醫(yī)大師周仲瑛治療RA的核心高頻中藥［34］，其青藤堿可以修復(fù)骨破壞，而青藤素具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制的作用［35］。C3則與F8相同，以烏梢蛇伍甘草，烏梢蛇屬蟲類藥，性走竄，擅搜風(fēng)通絡(luò)，與甘草相合則通補(bǔ)兼顧，同見于補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方［36］。結(jié)合F4和F6可以看出，藤類藥與蟲類藥可在RA治療中靈活應(yīng)用，此二類以通經(jīng)活絡(luò)見長，體現(xiàn)出中醫(yī)藥標(biāo)本同治的思想。在此之外，F(xiàn)4重在培補(bǔ)脾腎，而F6偏重補(bǔ)腎強(qiáng)骨。

3.3.3 以理血扶正為主處方析義 C4類為當(dāng)歸補(bǔ)血湯，是金元李東垣所創(chuàng)，常用于治療勞倦內(nèi)傷、陽浮于外之血虛發(fā)熱證，方中黃芪甘溫健脾、升陽實(shí)衛(wèi)，當(dāng)歸補(bǔ)血活血、補(bǔ)而不滯，二藥合用，健脾，補(bǔ)后天以養(yǎng)先天，氣血生化有源則腎精得充。此方見于補(bǔ)腎健骨湯［37］、補(bǔ)腎化瘀湯［38］等，在風(fēng)濕病的治療中應(yīng)用廣泛［39］，也是國醫(yī)大師李濟(jì)仁臨證治療RA的高頻中藥［40］，合桂枝湯能明顯改善RA臨床癥狀及炎癥指標(biāo)［41］。在F5中加入淫羊藿、續(xù)斷、威靈仙，形成了補(bǔ)氣血、溫腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕的基本結(jié)構(gòu)。C5類以補(bǔ)腎強(qiáng)骨活血為主，杜仲、桑寄生專主補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，而以雞血藤行血補(bǔ)血、舒筋活絡(luò)。

綜上分析，本研究通過對補(bǔ)腎法治療RA的中藥復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，初步得到用藥規(guī)律和配伍特點(diǎn)如下：補(bǔ)腎法治療RA的核心要點(diǎn)是扶正祛邪、標(biāo)本同治，用藥頻次及功效顯示熟地黃、淫羊藿、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、杜仲為高頻中藥，提示RA治療以補(bǔ)腎溫陽為主，并靈活運(yùn)用麻黃、附子等使表里同溫；此外，常用活血化瘀藥和清熱藥，符合瘀血內(nèi)阻和邪氣從陽化熱的特點(diǎn)，是RA發(fā)生、發(fā)展過程的重要病機(jī)。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析體現(xiàn)了中藥配伍以補(bǔ)腎壯骨為主要法則，同時(shí)兼顧祛邪和溫陽藥物的運(yùn)用，尤其重視調(diào)和營衛(wèi)，常以桂枝、白芍同用。聚類及因子分析提示，在扶正方面，補(bǔ)腎以補(bǔ)腎祛寒治尪湯為主，通過加減可調(diào)節(jié)處方溫陽力量，因人制宜；理血以當(dāng)歸補(bǔ)血湯為主，同時(shí)補(bǔ)腎與活血也可配伍應(yīng)用。在祛邪方面，以祛風(fēng)除濕為主，如威靈仙、秦艽、羌活、獨(dú)活等；并配伍藤類藥和蟲類藥通經(jīng)活絡(luò)，常用青風(fēng)藤、烏梢蛇等。本研究在一定程度上可為臨床RA組方用藥提供參考，但在臨床實(shí)踐中仍需審慎辨證、酌情運(yùn)用。

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收稿日期：2022-10-02；修回日期：2022-11-20

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82074223）

作者單位：1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029；3.免疫炎性疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100029

通信作者：王建明