連續(xù)低效每日血液透析濾過(guò)聯(lián)合血液灌流治療膿毒癥急性腎損傷的臨床療效研究

陸 煜，張克娜，譚位華

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是常見(jiàn)的危重癥之一，且近年來(lái)隨著人類壽命的延長(zhǎng)，高血壓、糖尿病發(fā)病率的上升，各種抗生素、免疫抑制劑、造影劑的應(yīng)用，AKI的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)。膿毒癥是導(dǎo)致AKI發(fā)生的常見(jiàn)病因之一，一項(xiàng)國(guó)際多中心研究顯示，在1 753例AKI患者中，膿毒癥導(dǎo)致的占47.5%[1]，膿毒癥常發(fā)生在有嚴(yán)重疾病的患者中，如嚴(yán)重?zé)齻?、多發(fā)傷、外科手術(shù)后等患者；也常見(jiàn)于有慢性疾病的患者如糖尿病、慢性阻塞性支氣管炎、白血病、再生障礙性貧血。研究發(fā)現(xiàn)炎性遞質(zhì)在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，且清除循環(huán)中的炎性遞質(zhì)能夠改善患者的預(yù)后[2]。治療膿毒癥的血液凈化方式有多種，療效不一，本研究回顧性分析連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)或連續(xù)低效每日血液透析濾過(guò)(SLEDD-f)聯(lián)合血液灌流(HP)治療膿毒癥AKI的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥AKI納入標(biāo)準(zhǔn)：患者膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)際膿毒癥診療指南界定標(biāo)準(zhǔn)[3]，AKI診斷符合其診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并處于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)分期3期以上；年齡在18～75歲，患者行血液凈化前急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ[5](APACHEⅡ評(píng)分)>12分,且治療均簽署血液凈化治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有惡性腫瘤、腎移植、妊娠婦女、伴活動(dòng)性出血性疾病、免疫缺陷性疾病、APACHEⅡ評(píng)分>30分的患者。

1.2 臨床資料 選取2008年1月—2011年12月南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診ICU行CRRT或SLEDD-f聯(lián)合HP治療的膿毒癥AKI患者43例為研究對(duì)象，根據(jù)血液凈化方式不同分為CRRT治療(C組)21例和SLEDD-f聯(lián)合HP治療(T組)22例，其中C組患者中男14例，女7例；平均年齡(59.1±13.8)歲；原發(fā)病包括重癥肺炎12例，重癥胰腺炎4例，顱腦創(chuàng)傷2例，膽管感染2例，創(chuàng)傷并腹腔感染1例。CRRT治療選取的方式均為連續(xù)性靜靜脈血液濾過(guò)(CVVH)。T組患者中男13例，女性9例；平均年齡(56.5±11.4)歲；原發(fā)病包括重癥肺炎14例，重癥胰腺炎3例，顱腦創(chuàng)傷3例，膽管感染2例。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、原發(fā)疾病構(gòu)成具有均衡性。

1.3 研究方法

1.3.1 一般治療 患者均按國(guó)際膿毒癥診療指南處理[1]，均給予抗感染、機(jī)械通氣、液體復(fù)蘇、控制血糖、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。

1.3.2 CRRT方案 C組患者經(jīng)股靜脈或頸內(nèi)靜脈置管，均采用CVVH方式。采用金寶Prismaflex連續(xù)性腎臟替代治療機(jī)，使用Prisma配套濾器M100，血液流速200～250 ml/min，采用前稀釋法，置換液量2 000 ml/h，超濾量2 000～4 000 ml/次，根據(jù)患者出血情況采用低分子肝素抗凝或0.9%氯化鈉溶液沖管抗凝?；颊咧脫Q液均采用南京總醫(yī)院配方：將等張鹽水3 000 ml+5%葡萄糖溶液1 000 ml+10%氯化鈣10 ml+50%硫酸鎂1.6 ml裝入輸液袋中(A液部分)與5%碳酸氫鈉250 ml(B液部分)用同一通道同步輸入，但B液不加入A液，以免鈣離子沉淀?；颊呙咳招蠧VVH治療12 h，在患者行CVVH期間監(jiān)測(cè)血糖及電解質(zhì)變化，根據(jù)情況適當(dāng)調(diào)整。

1.3.3 SLEDD-f聯(lián)合HP方案 T組患者經(jīng)股靜脈或頸內(nèi)靜脈置管，行SLEDD-f聯(lián)合HP治療，采用瑞典金寶AK200 Ultra S血液透析濾過(guò)機(jī)，使用金寶公司Ployflux 14S高通量透析器，采用珠海麗珠醫(yī)療器械有限公司的HA330血液灌流器，血液流速180 ml/min，透析液流速250～300 ml/min。血液灌流器在前，灌流時(shí)間2 h，同時(shí)在線血液濾過(guò)，采用后置換方式，置換液量2 000 ml/h，超濾量2 000～4 000 ml/次，單次治療時(shí)間為8～12 h，采用低分子肝素或無(wú)肝素抗凝，每日治療。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者治療前及治療5 d后APACHEⅡ評(píng)分、平均動(dòng)脈壓(MAP)、多巴胺(DA)用量及血清肌酐(Scr)、血紅蛋白(Hb)、清蛋白(Alb)水平以及炎性指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素(IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平的變化。血清hs-CRP、IL-6、IL-10、TNF-α采用免疫散射比濁法檢測(cè)，余生化指標(biāo)用全自動(dòng)生化儀測(cè)定。(2)觀察兩組并發(fā)癥發(fā)生情況及患者30 d生存率及ICU停留時(shí)間。

表1 治療前后兩組患者觀察指標(biāo)比較

注：APACHEⅡ評(píng)分=急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ，MAP=平均動(dòng)脈壓，DA=多巴胺，Scr=血清肌酐，Hb=血紅蛋白，Alb=清蛋白，WBC=白細(xì)胞計(jì)數(shù)，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，IL-6=白介素6，IL-10=白介素10，TNF-α=腫瘤壞死因子α

2 結(jié)果

2.1 兩組患者觀察指標(biāo)比較 治療前兩組患者APACHEⅡ評(píng)分、MAP、DA用量及Scr、Hb、Alb、WBC、hs-CRP、IL-6、IL-10、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者M(jìn)AP、DA用量及Scr、WBC、hs-CRP、IL-6、IL-10、TNF-α水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組APACHEⅡ評(píng)分、Hb、Alb比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組患者治療期間并發(fā)癥情況、30 d存活率及ICU停留時(shí)間比較 兩組患者血液凈化治療期間均無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如活動(dòng)性大出血、嚴(yán)重低血壓、血液濾器凝血堵塞等情況發(fā)生。C組患者30 d存活率為47.6%(10/21),T組患者30 d存活率為77.3%(17/22),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.044,P<0.05)。C組患者ICU停留時(shí)間為(16.3±5.2)d，T組患者ICU停留時(shí)間為(11.2±3.5)d,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.789，P<0.05)。

3 討論

膿毒癥是指感染導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，常導(dǎo)致多器官功能衰竭，臨床病死率高。膿毒癥感染初期，機(jī)體動(dòng)員內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫細(xì)胞導(dǎo)致廣泛的炎性反應(yīng)來(lái)對(duì)抗病原體的入侵，這一過(guò)程伴隨著各種細(xì)胞因子的釋放，最常見(jiàn)有IL-1、TNF-α和IL-6等，細(xì)胞因子的釋放呈級(jí)聯(lián)發(fā)展，可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、器官功能障礙和膿毒癥休克。本研究也觀察到膿毒癥患者血TNF-α、IL-6水平升高。在膿毒癥人群中AKI發(fā)生率隨膿毒癥嚴(yán)重程度上升而增加，流行病學(xué)資料顯示，在中等程度、重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者中，AKI發(fā)生率分別是19%、23%、51%[1]。與其他原因?qū)е碌腁KI相比，膿毒癥導(dǎo)致的AKI血流動(dòng)力學(xué)更不穩(wěn)定，需要升壓藥物和機(jī)械通氣的患者比例較高。研究表明CVVH可清除IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性遞質(zhì)，阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)式反應(yīng)，可穩(wěn)定患者生命體征，阻止膿毒癥的病程進(jìn)展[6]。雖然血液濾過(guò)是通過(guò)對(duì)流清除溶質(zhì)，但對(duì)炎性遞質(zhì)的清除主要是通過(guò)濾膜吸附作用，濾器膜有限的吸附能力限制了炎性遞質(zhì)的清除[7]。本研究顯示CRRT與SLEDD-F聯(lián)合HP治療膿毒癥AKI患者，都可以減少DA用量，顯示出了一定的療效。但CRRT也有自身的缺點(diǎn)，如需要特殊的機(jī)器及專業(yè)的護(hù)理人員，需要大量的抗凝劑、會(huì)帶來(lái)臟器出血的風(fēng)險(xiǎn)，需要頻繁配制及更換置換液，單次治療時(shí)間長(zhǎng)，患者耐受性差，治療費(fèi)用昂貴，不適合基層以及經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)廣泛開(kāi)展。

本研究進(jìn)一步觀察SLEDD-f聯(lián)合HP治療膿毒癥AKI患者，發(fā)現(xiàn)除穩(wěn)定患者血流動(dòng)力學(xué)外，還對(duì)患者體內(nèi)炎性遞質(zhì)的清除更充分，臨床癥狀改善更明顯，且30 d患者存活率高于單純CRRT治療,這可能與SLEDD-f治療的原理有關(guān)。SLEDD-f是近年來(lái)逐漸提倡的一種新型血液凈化方式，被廣泛應(yīng)用于臨床，特別是危重患者的治療。與CRRT相比，SLEDD-f治療可以減少肝素用量及由此帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)；治療時(shí)間更短，患者耐受性好；治療費(fèi)用較CRRT低；不需要專門的護(hù)士治療，可以在血液凈化中心進(jìn)行，節(jié)省人力[8]。與普通間歇式血液透析相比，其血流速度與透析液流速更低，清除溶質(zhì)和水分相對(duì)緩慢且連續(xù)進(jìn)行，可使患者血液中毒素濃度的下降更緩慢，細(xì)胞內(nèi)外溶質(zhì)交換有更多時(shí)間達(dá)到平衡，血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，另外SLEDD-f也能提供營(yíng)養(yǎng)支持，適用于危重患者。Birne等[9]觀察危重患者行連續(xù)低效每日透析(SLEDD)和CRRT的心血管耐受性及療效，發(fā)現(xiàn)SLEDD能較好地清除溶質(zhì)，心血管耐受性與CRRT相當(dāng)，兩組患者死亡率無(wú)顯著差別。Holt等[10]回顧性分析21例行SLEDD和SLEDD-f治療的多器官衰竭患者，發(fā)現(xiàn)SLEDD-f和SLEDD組患者30 d存活率分別為100%和38%，且SLEDD-f組多數(shù)患者很快停止升壓藥，結(jié)果證實(shí)SLEDD-f較SLEDD具有更好地提高生存率以及腎臟恢復(fù)的優(yōu)勢(shì)。

HP是將患者血液引入裝有固態(tài)吸附劑的灌流器中，以清除某些外源性或內(nèi)源性毒素，并將凈化了的血液輸回體內(nèi)的一種治療方法，目前主要用于搶救藥物過(guò)量及毒物中毒，血液灌流的主要缺點(diǎn)是不能控制容量。研究顯示在膿毒癥患者的治療中HP也發(fā)揮了顯著的作用，Anisimova等[11]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用活性炭血液灌流器療法有效地清除腫瘤膿毒癥及膿毒癥休克患者內(nèi)毒素及細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8、IL-12、干擾素γ(IFN-γ)和TNF-α。Nalesso[12]提倡膿毒癥休克患者早期采用多黏菌素B包被的血液灌流器治療可以獲取較好的治療有效率。由于SLEDD-f與HP治療具備各自優(yōu)缺點(diǎn)，本研究聯(lián)合治療，可以發(fā)揮各自優(yōu)點(diǎn)，克服治療不足，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與CRRT相比，SLEDD-f聯(lián)合HP治療能提高膿毒癥AKI患者的救治率。兩組不同血液凈化方式聯(lián)合應(yīng)用，治療效果提高的同時(shí)，患者不良反應(yīng)并未增加，本研究觀察了兩組患者治療期間的并發(fā)癥情況，發(fā)現(xiàn)均無(wú)活動(dòng)性大出血、嚴(yán)重低血壓、血液濾器凝血堵塞等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。本研究選取樣本例數(shù)有限，兩組患者之間的臨床特征以及疾病嚴(yán)重程度可能仍存在差異，需要設(shè)計(jì)大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

綜上所述，SLEDD-f聯(lián)合HP治療膿毒癥AKI療效優(yōu)于單純CRRT，且安全，同時(shí)還具有提高30 d存活率，縮短ICU停留時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，可以作為膿毒癥AKI的替代選擇。但是本研究選擇患者例數(shù)較少，確切療效尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

1 Bagshaw SM,Uchino S,Bellomo R,et al.Septic acute kidney injury in critically ill patients:clinical characteristics and outcomes[J].Clin J Am Soc Nephrol,2007,2(3):431-439.

2 Hamishehkar H,Beigmohammadi MT,Abdollahi M,et al.Pro-inflammatory cytokine profile of critically ill septic patients following therapeutic plasma exchange[J].Transfus Apher Sci,2013,48(1):75-78.

3 Dellinger RP,Levy MM,Carlet JM,et al.Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008[J].Crit Care Med,2008,34(1):17-60.

4 Ronco C,Levin A,Warnock DG,et al.Improving outcomes from acute kidney injury(AKI):report on an initiative[J].Int J Artif Organs,2007,30(5):373-376.

5 Knaus WA,Draper EA,Wanger DP,et al.APACHE:a severity of disease classification system[J].Crit Care Med，1985,13(3):818-829.

6 Birne R,Branco P,Marcelino P,et al.A comparative study of cardiovascular tolerability with slow extended dialysis versus continuous haemodiafiltration in the critical patient[J].Port J Nephrol Hypert，2009,23(4):323-330.

7 Kellum JA,Dishart MK.Effect of hemofiltration filter adsorption on circulating IL-6 levels in septic rats[J].Crit Care，2002,6(5):429-433.

8 Chen X,Ma T.Sustained low-efficiency daily diafiltration for diabetic nephropathy patients with acute kidney injury[J].Med Princ Pract,2014，23(2):119-124.

9 Birne R,Branco P,Marcelino P,et al.A comparative study of cardiovascular tolerability with slow extended dialysis versus continuous haemodiafiltration in the critical patient[J].Port J Nephrol Hypert,2009,23(4):323-330.

10 Holt BG,White JJ,Kuthiala A,et al.Sustained low-efficiency daily dialysis with hemofiltration for acute kidney injury in the presence of sepsis[J].Clin Nephrol,2008,69(1):40-46.

11 Anisimova NY,Gromova EG,Kuznetsova LS,et al.Dynamics of elimination of bacterial endotoxins and cytokines from the blood of tumor patients with sepsis in hemoperfusion using carbon adsorbents[J].Bull Exp Biol Med,2011,151(5):622-624.

12 Nalesso F.Early use of polymyxin B in sepsis[J].G Ital Nefrol，2012,29(S54):S64-66.