經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后以CYP2C19基因分型為指導(dǎo)的抗血小板治療研究的薈萃分析

龐羽 張莉 劉永康 楊萬雙

618200 綿竹市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)和慢性冠狀動(dòng)脈綜合征(chronic coronary syndrome, CCS)患者在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)后仍有很高的血栓事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。以P2Y12抑制劑(如氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷)和乙酰水楊酸為代表的雙聯(lián)抗血小板治療(dual-antiplatelet therapy,DAPT)是PCI術(shù)后為降低患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的基本和傳統(tǒng)抗血小板治療形式。肝臟中由細(xì)胞色素P450基因編碼的細(xì)胞色素P450酶是將氯吡格雷轉(zhuǎn)化為其活性代謝物的關(guān)鍵酶,這些活性代謝產(chǎn)物可抑制血小板上的P2Y12受體,從而抑制血小板聚集[4]。歐洲心血管協(xié)會(huì)和美國心臟病協(xié)會(huì)均推薦ST段抬高型心肌梗死患者應(yīng)首選替格瑞洛抗血小板治療,當(dāng)替格瑞洛不可用時(shí)推薦氯吡格雷[5-6]。

然而,由于替格瑞洛的禁忌證、副作用和其他臨床相關(guān)原因,氯吡格雷的選用并不少見,并且其只有在體內(nèi)被多種酶代謝成活性物質(zhì)后才能抑制血小板聚集[7]。此外,氯吡格雷對(duì)不同個(gè)體的血小板聚集的影響不同,一些患者在抗血小板治療過程中會(huì)出現(xiàn)高血小板反應(yīng)性(high platelet reactivity,HPR),HPR已被證明與血栓事件顯著相關(guān)[7-8]?？寡“逯委熀驢RP的主要原因之一是CYP2C19基因多態(tài)性,它影響氯吡格雷的代謝過程,促進(jìn)氯吡格雷向活性形式轉(zhuǎn)化[9]。然而,有20%～30%的人群攜帶有功能喪失(loss-of-function, LOF)等位基因,其中最常見的是CYP2C19*2等位基因[10-11]。在接受氯吡格雷治療時(shí),攜帶LoF等位基因與治療中的HPR和不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[12]。另外,CYP2C19*2在種族和地區(qū)分布上也存在明顯的差異,該等位基因存在于15%的白人和黑人以及約35%的亞洲人群[13]。

應(yīng)用個(gè)體化的抗血小板治療方案可以改善攜帶不同CYP2C19等位基因的患者的預(yù)后。有研究表明,以氯吡格雷為代表的藥物治療在不同的患者個(gè)體間的療效存在顯著的差異,有效的抗血小板治療是患者PCI術(shù)后獲益的保障[14]。綜上可以表明,ACS患者在PCI術(shù)后是否基于基因指導(dǎo)抗血小板治療的獲益尚不明確,本研究通過系統(tǒng)的檢索已公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial, RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析,評(píng)估與常規(guī)氯吡格雷治療相比,以CYP2C19基因分型為指導(dǎo)的抗血小板治療策略的有效性和安全性,旨在為臨床醫(yī)師提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

本文通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane library、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫(自建庫至2022年7月10日)所有相關(guān)文獻(xiàn)。英文策略:“drug-eluting stents” AND “dual antiplatelet therapy” OR “Aspirin” OR “prasugrel” OR “ticagrelor” OR “clopidogrel” AND “Randomized Controlled Trial”,檢索過程無語言限制。 中文檢索策略:“藥物洗脫支架”和“雙重抗血小板治療”或“阿司匹林”或“普拉格雷”或“替格瑞洛”或“氯吡格雷”和“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”,文獻(xiàn)檢索沒有語言及地區(qū)限制。本研究已在PROSPERO上注冊(cè)(注冊(cè)號(hào):CRD42022325452)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象:因ACS或CCS接受PCI者;(2)干預(yù)措施:根據(jù)是否進(jìn)行基因指導(dǎo)治療而分為CYP2C19基因指導(dǎo)DAPT組和常規(guī)DAPT組;(3)結(jié)局指標(biāo):有效性指標(biāo)包括心肌梗死、支架內(nèi)血栓、靶血管血運(yùn)重建、心血管死亡的發(fā)生率。安全性指標(biāo)為大出血(定義為BARC 2、3、5型)發(fā)生率。復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)為主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)(包括全因死亡、心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架內(nèi)血栓、再次血運(yùn)重建的復(fù)合事件),被納入的研究對(duì)上述結(jié)局指標(biāo)至少應(yīng)報(bào)道一項(xiàng)且包含有效的數(shù)據(jù);(4)研究類型:RCT研究;(5)隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)樣本量過少(<10);(2)無法提取臨床數(shù)據(jù);(3)非RCT研究;(4)研究數(shù)據(jù)來源于計(jì)算機(jī)模型或動(dòng)物模型;(5)同期接受其他手術(shù)治療;(6)個(gè)案報(bào)道、評(píng)論、信函、綜述或書籍。

1.3 數(shù)據(jù)提取

兩名研究者獨(dú)立依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)提取數(shù)據(jù),若有分歧則通過與其他研究者討論后解決。提取的內(nèi)容:(1)納入試驗(yàn)的基本特征(作者、發(fā)表年份、研究國家 、患者例數(shù)、合并癥、植入支架類型和隨訪時(shí)間等);(2)納入患者的基本特征(年齡、性別、高血壓和糖尿病等);(3)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體包括(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生;(2)分配結(jié)果隱藏;(3)對(duì)受試者及研究人員的盲法;(4)對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲;(5)不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù);(6)選擇性結(jié)局報(bào)告;(7)其他偏倚。每一條評(píng)估內(nèi)容均分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)及不清楚三個(gè)等級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行薈萃分析。通過固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(relative risk,RR)和95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI),設(shè)定顯著性水平為0.05。采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%,P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性)。其中,I2<25%、25%～50%和>50%,分別表示存在輕度、中度和重度異質(zhì)性。若存在重度異質(zhì)性,則進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析或敏感性分析評(píng)估可能的異質(zhì)性原因。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

如圖1所示最初檢索到4 660篇研究,經(jīng)嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所檢索到的研究進(jìn)行篩選,最終納入10篇RCT研究[13,15-23],包含2篇中文研究和8篇英文研究。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基線特征

10篇RCT共納入11 065例患者[13, 15-23],其中CYP2C19基因指導(dǎo)組5 624例,常規(guī)組5 441例。將各研究的基線數(shù)據(jù)特征總結(jié)于表1。另外,Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表結(jié)果表明所納入的RCT均為高質(zhì)量研究。

表1 納入研究的基線特征

2.3 薈萃分析結(jié)果(表1)

2.3.1 心肌梗死 10項(xiàng)研究都報(bào)道了心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13, 15-23]。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在輕度異質(zhì)性(I2=0%,P=0.53)。薈萃分析結(jié)果顯示,CYP2C19基因指導(dǎo)組的心肌梗死發(fā)生率低于常規(guī)指導(dǎo)組(RR=0.55,95%CI:0.42～0.72,P<0.0001)(圖2)。

圖2 兩組治療有效性比較

2.3.2 支架內(nèi)血栓 10項(xiàng)研究都報(bào)道了支架內(nèi)血栓的發(fā)生率[13, 15-23]。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間僅存在輕度異質(zhì)性(I2=0%,P=0.61)。薈萃分析結(jié)果提示,CYP2C19基因指導(dǎo)組較常規(guī)治療發(fā)生支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)更低(RR=0.62,95%CI:0.42～0.91,P=0.02)(圖2)。

2.3.3 心血管死亡 9項(xiàng)研究對(duì)心血管死亡發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道[13, 15-17, 19-23]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較低(I2=42%,P=0.10)。薈萃分析的結(jié)果顯示,CYP2C19基因指導(dǎo)組較常規(guī)治療組發(fā)生心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)更低(RR=0.67,95%CI:0.46～0.97,P=0.03)(圖2)。

2.3.4 靶血管血運(yùn)重建 8項(xiàng)研究報(bào)道了需進(jìn)行靶血管血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)[15-16,18-23]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在較低的異質(zhì)性(I2=47%,P=0.09)。薈萃分析的結(jié)果提示,兩組的靶血管血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)相似,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.90,95%CI:0.75～1.08,P=0.26)(圖2)。

2.3.5 大出血 7項(xiàng)研究對(duì)發(fā)生大出血事件進(jìn)行了報(bào)道[13,15-18,20-21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在輕度異質(zhì)(I2=39%,P=0.13)。薈萃分析的結(jié)果顯示,兩組的大出血發(fā)生率相似,差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.87,95%CI:0.73～1.03,P=0.11)(圖3)。

圖3 兩組治療安全性比較

2.3.6 MACE 8項(xiàng)研究對(duì)MACE進(jìn)行了報(bào)道[13,15-21]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=77%,P<0.001)。薈萃分析的結(jié)果顯示,CYP2C19基因指導(dǎo)組較常規(guī)治療組的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低(RR=0.60,95%CI:0.39～0.91,P=0.02)(圖4)。

圖4 兩組治療的不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較

2.3.7 亞組分析 根據(jù)CAD類型和人種對(duì)MACE進(jìn)行亞組分析。結(jié)果提示,在ACS患者中,CYP2C19基因指導(dǎo)組較常規(guī)治療組發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)更低(P=0.002);在ACS或CCS患者中,兩組發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)相似(P=0.74);在中國人群中,CYP2C19基因指導(dǎo)組較常規(guī)治療組發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)更低(P<0.05);在其他人種中,兩組的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似(P=0.33)(表2)。

表2 亞組分析結(jié)果

2.3.8 偏倚分析 偏倚分析結(jié)果表明,所納入的研究間不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)。

3 討論

隨著肥胖人群的增多和普通人群中心血管危險(xiǎn)因素的增加,冠心病(coronary artery disease,CAD)的全球發(fā)病率和死亡率逐年上升且呈現(xiàn)出低齡趨勢(shì),嚴(yán)重威脅著患者的生命安全,并降低了患者的生活質(zhì)量,在PCI術(shù)后接受有效的DAPT治療是第二階段治療的關(guān)鍵[23-25]。普拉格雷和替格瑞洛雖也是CYP2C19受體抑制劑,但與氯吡格雷不同,接受治療的患者的血小板反應(yīng)性更可預(yù)測(cè),且不受CYP2C19等位基因的影響[26]。在PLATO和Triton-TIMI試驗(yàn)中,與氯吡格雷相比,替格瑞洛和普拉格雷被證明可顯著降低缺血事件的發(fā)生率[27-28]。目前,氯吡格雷仍是發(fā)展中國家廣泛使用的抗血小板藥物[29-30]。因此,在接受PCI治療的CAD患者中,需明確以CYP2C19基因?yàn)橹笇?dǎo)的抗血小板策略是否可行并改善患者的預(yù)后。本研究通過納入已發(fā)表的10篇高質(zhì)量RCT,通過循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)比了PCI術(shù)后采用基因指導(dǎo)DAPT和常規(guī)DAPT的安全性和有效性,對(duì)臨床工作具有相當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)意義。

薈萃分析的結(jié)果表明,CYP2C19基因指導(dǎo)組的心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于常規(guī)治療組(P<0.05),這與既往的研究結(jié)果一致[13,15]。所納入的各研究間存在輕度同質(zhì)性,故薈萃分析結(jié)果相對(duì)可靠,CYP2C19基因指導(dǎo)下的DAPT可以顯著地降低PCI術(shù)后再發(fā)心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),在支架內(nèi)血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上,CYP2C19基因指導(dǎo)組也要優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05)[18,21]。在Tomaniak等[19]的研究中,基因指導(dǎo)組的支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未顯著低于常規(guī)治療組,但該研究所納入的病例數(shù)量較少,可能導(dǎo)致了偏倚。PCI術(shù)后心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。另外,在靶血管血運(yùn)重建兩組間也無顯著差別(P>0.05),尤其在Shi 2021[18]和ADAPT-PCI 2020[20]兩項(xiàng)研究中,針對(duì)該項(xiàng)指標(biāo)所得出的結(jié)論相去甚遠(yuǎn),作者認(rèn)為施術(shù)者的介入手術(shù)技術(shù)及患者的基礎(chǔ)情況不同是造成該結(jié)果差異變化大的主要原因。結(jié)合以上指標(biāo),PCI術(shù)后應(yīng)用CYP2C19基因指導(dǎo)DAPT是有效的。

本研究將大出血(BARC 2、3、5型)作為安全性結(jié)局指標(biāo),薈萃分析的結(jié)果表明了兩組間的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),故CYP2C19基因指導(dǎo)組的術(shù)后安全性并不優(yōu)于常規(guī)治療組。此外,綜合了全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、卒中、心肌梗死等多因素的復(fù)合終點(diǎn)(MACE)的薈萃分析結(jié)果也證實(shí)了CYP2C19基因指導(dǎo)治療在PCI術(shù)后DAPT的優(yōu)勢(shì)(P<0.05)。進(jìn)一步的亞組分析中,在ACS患者和中國人群中,CYP2C19基因指導(dǎo)組的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較常規(guī)治療組更低。但由于所納入的研究數(shù)量有限和研究間異質(zhì)性的影響,對(duì)此結(jié)果尚需謹(jǐn)慎對(duì)待。

氯吡格雷在口服后會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì),并與P2Y12受體結(jié)合并產(chǎn)生抗血小板作用。其中,細(xì)胞色素P450酶CYP2C19起著重要的調(diào)控作用[31]。然而,CYP2C19基因具有單核苷酸多態(tài)性,CYP2C19*2和CYP219*3LOF等位基因與HPR和不良缺血事件的發(fā)生率增加密切相關(guān),HPR是缺血事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9,12]。研究表明,CYP2C19LOF突變影響了氯吡格雷向其活性形式的轉(zhuǎn)化,從而降低了氯吡格雷的抗血小板作用,增加了MACE的發(fā)生率[32]。

目前,在臨床中推廣CAD患者進(jìn)行快速基因分型仍有一些困難。盡管CAD患者PCI術(shù)后根據(jù)CYP2C19基因指導(dǎo)DAPT可以明顯改善患者的預(yù)后,但由于前文已述的諸多限制,即使CYP2C19LOF攜帶者被建議使用普拉格雷或替格瑞洛,這些建議的采納率也不高。有薈萃分析表明,與沒有LOF等位基因的患者相比,接受氯吡格雷治療的低代謝患者和中代謝患者在PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)比分別為3.97和2.67[33]。同時(shí),也有研究提示服用氯吡格雷的LOF攜帶者發(fā)生MACE事件的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。POPular 2019研究[16]納入了2 488例患者進(jìn)行的RCT結(jié)果顯示,對(duì)于包括心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和大出血的MACE結(jié)局,在基因指導(dǎo)下進(jìn)行的DAPT方法是有效且安全的。

本研究存在一些局限性:(1)納入的研究數(shù)量相對(duì)較少;(2)部分研究對(duì)于有效性指標(biāo)的描述較籠統(tǒng),無法有效提取數(shù)據(jù);(3)隨訪時(shí)間短?？傊?基于當(dāng)前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),CAD患者在PCI術(shù)后選擇CYP2C19基因指導(dǎo)的DAPT,不僅可以顯著提高治療的有效性,并且不增加大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：無