低密度脂蛋白膽固醇/殘余膽固醇的一致性/非一致性對2型糖尿病患者隨訪發(fā)生心腦血管事件的預測價值分析

馬雪蓮 常國花 趙洪星

257000 東營市東營區(qū)人民醫(yī)院檢驗科(馬雪蓮、趙洪星),心內科(常國花)

對2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者來說,控制血脂是改善預后的重要方面[1]。既往的一系列流行病學調查結果顯示低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是各種脂蛋白中最重要的一種。然而,隨著近年來他汀類藥物的廣泛使用,目前的研究重點轉移到富含三酰甘油(triglyceride,TG)的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins,TRL)上[2]。而TRL也是DM患者中他汀類藥物無法控制的血脂指標。越來越多的證據表明TRL與DM的發(fā)病有關[3]。其中,殘留膽固醇(remnant cholesterol,RC)是TRL的膽固醇含量,由極低密度脂蛋白(very LDL,vLDL)、中等密度脂蛋白和乳糜粒殘留組成。盡管臨床上可將血漿TG作為TRL或RC的替代指標,但它們代表不同的血脂紊亂[4]。與TG相比,TRL中的膽固醇含量對心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的直接貢獻更大,故RC在血脂管理中受到重視。

近年來,在最佳LDL-C被提出作為一級預防的觀點后,高水平的RC被提出作為CVD殘留風險的部分原因。然而,隨著研究的繼續(xù),RC和CVD之間的聯(lián)系似乎超過了LDL-C,故引入了一個新的不一致/一致的LDL-C/RC的觀點[5]。特別是在DM患病率日益增加的背景下,研究LDL-C和RC的不一致/一致的臨床意義將變得越來越重要,因為兩者的水平在DM患者中都在升高。根據預防腎臟和血管終末期疾病研究,特定的TRL和LDL-C顆粒與DM有關,但不一致/一致的LDL-C/RC與DM預后的關系需要更多研究來進一步闡明。因此,本研究旨在探討LDL-C/RC的不一致/一致與T2DM患者隨訪發(fā)生不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular disease,MACCE)的相關性,以此為臨床提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

連續(xù)選取2018年1月至2020年1月在東營市東營區(qū)人民醫(yī)院住院的T2DM患者426例,其中男性225例(52.8%),女性201例(47.2%),年齡31～76歲,平均(48.7±16.9)歲。所有患者按照入院時的LDL-C和RC的一致性/非一致性分組。納入標準:(1)T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》診斷標準[6];(2)年齡21～80歲,性別不限;(3)LDL-C和RC等數據完整;(4)同意本研究方案和隨訪計劃。排除標準:(1)嚴重心力衰竭、呼吸功能衰竭或肝腎功能衰竭;(2) 入院前6個月發(fā)生急性冠狀動脈綜合征、急性心力衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作或卒中;(3)甲狀腺功能異常、瓣膜性心臟病患者;(4)妊娠、哺乳患者;(5)無RC或LDL-C數據,或RC≤0的患者;(6)數據不完整或不同意隨訪。本研究符合赫爾辛基醫(yī)學研究的倫理要求,所有患者均知情同意,獲得本院的倫理批準(倫理號:EC-20221118-1026)。

1.2 方法

通過我院HIS病案系統(tǒng),收集入組患者的基本信息,包括:年齡、性別、目前吸煙、飲酒史;記錄既往病史,包括高血壓、高血脂、心房顫動、陳舊心肌梗死、陳舊卒中、慢性腎臟病等。此外,記錄患者入院當日或次日晨空腹抽血檢測的實驗室指標,包括血常規(guī)、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、血尿酸、肌酐、胰島素;記錄血脂水平,包括TG、總膽固醇(total cholesterol,TC)、LDL-C及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)。通過計算得出RC,公式為RC=TC-(LDL-C+HDL-C)。同時,記錄患者的超聲心動圖檢測的心功能,包括左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic diameter,LVESd)、左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDd)。同時,記錄藥物治療情況,包括二甲雙胍、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor Ⅱ blocker,ARB)/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporters 2 inhibitor,SGLT2i)和他汀。

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1.3 分組

將表1中P<0.15的變量(年齡、男性比例、目前吸煙、飲酒史、高血壓、高血脂、心房顫動、陳舊心肌梗死、卒中、慢性腎臟病、血白細胞、空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、血尿酸、血肌酐、血胰島素、血脂、RC、ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀)納入多因素Cox回歸分析,結果顯示年齡、高血壓、陳舊心肌梗死、卒中史、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、血肌酐、LDL-C和RC均與MACCE獨立正相關(均為P<0.05),而ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀均與MACCE獨立負相關(均為P<0.05)。調整年齡、高血壓、陳舊心肌梗死、卒中史、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、血肌酐、LDL-C、ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀等因素后,RC仍與MACCE獨立正相關(HR=1.783,95%CI:1.215～3.364,P=0.004)。

1.4 觀察指標的定義和隨訪

如表1所示,四組的年齡、男性比例、飲酒史、高血壓、高血脂、陳舊心肌梗死、卒中、慢性腎臟病、血白細胞、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、血尿酸、血肌酐、血胰島素、血脂、RC、ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀等的差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者的基線臨床資料情況

對所有患者進行門診隨訪或電話隨訪,由我科受過專門培訓的2名主治醫(yī)師負責核對,護士負責錄入數據庫。主要觀察MACCE,包括心血管死亡、急性冠狀動脈綜合征、急性心力衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作或卒中,隨訪截止到2021年12月。

表1 四組患者基線臨床資料比較

2.2 患者的預后比較

此外,LDL-C/RC一致性增高可顯著增加發(fā)生動脈粥樣硬化心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的發(fā)生風險。在一項納入17 532例冠心病患者的研究中,中位隨訪18.7年發(fā)現(xiàn)共有2 143例ASCVD事件。經過包括LDL-C和apoB在內的多變量調整,發(fā)現(xiàn)LogRC與ASCVD風險增加明顯相關(HR=1.65)[9]。此外,與高RC/高LDL-C組相比,高RC/低LDL-C組的ASCVD風險增加21%(HR=1.21),但低RC/高LDL-C組的ASCVD風險卻無明顯增加[9]。RC也與卒中事件顯著相關。通過對開灤研究隊列中的38 556例參與者經過7.0年的中位隨訪,發(fā)現(xiàn)1 058例被新診斷為缺血性卒中。在調整了基線資料后發(fā)現(xiàn),按照RC的四分位數分組,與最低的四分位數組相比,RC平均值的最高四分位數組的缺血性卒中風險顯著增加(HR=1.27)[10]。近期韓國的一項研究,通過使用韓國國民健康保險公司的數據庫,納入了2009—2012年定期接受健康檢查的1 956 452例無ASCVD病史的T2DM患者。中位隨訪8.1年期間,共發(fā)生50 120例(2.56%)心肌梗死患者和73 231例(3.74%)缺血性卒中。與RC濃度最低四分位數組相比,RC濃度處于最高四分位數組發(fā)生心肌梗死的校正風險比為1.28,發(fā)生缺血性卒中的校正風險比為1.22[11]。同時,在T2DM病程長的患者中,RC濃度最高四分位患者發(fā)生CVD的風險也顯著增加。與RC濃度較低的患者相比,RC濃度≥30 mg/dl的患者具有更高的CVD風險[11]。在本研究中,平均隨訪時間為26.1個月,與低LDL-C/低RC組比較,高LDL-C/高RC組的MACCE發(fā)生風險最高(HR=2.814),其次為低LDL-C/高RC組(HR=2.471)和高LDL-C/低RC組(HR=1.538)。因此,RC有助于判斷T2DM患者中LDL-C水平無法預測的潛在MACCE的風險。

表2 四組患者預后比較[例(%)]

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如圖1所示,K-M生存分析和log-rank檢驗結果顯示,與低LDL-C/低RC組比較,高LDL-C/高RC組的MACCE發(fā)生風險最高(HR=2.814,95%CI:1.673～5.289),其次為低LDL-C/高RC組(HR=2.471,95%CI:1.412～4.185)和高LDL-C/低RC組(HR=1.538,95%CI:1.119～2.374)。

圖1 四組患者隨訪發(fā)生心腦血管事件風險的生存分析圖

LDL-C/RC一致性增高可顯著增加DM的發(fā)生風險。PREDIMED試驗發(fā)現(xiàn)基線TC、RC與MACCE相關[7]。血清中高水平RC可滲透至動脈壁,比LDL-C更容易被巨噬細胞捕獲吸收,形成泡沫細胞。近期的一項研究從中國健康與營養(yǎng)調查中招募了7 308例無DM病史的受試者作為研究對象[8]。根據LDL-C(100 mg/dl)和RC(24 mg/dl)水平分為4組,共有625例(8.55%)患者是新診斷的DM患者。結果發(fā)現(xiàn),與高LDL-C/低RC組相比,低LDL-C/高RC組在DM患者中更常見。經多因素調整后,LDL-C和RC升高與DM明顯相關。此外,與低LDL-C/低RC組相比,低LDL-C/高RC組和高LDL-C/低RC組的患DM的風險分別高4.04倍和1.61倍。此外,發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和炎癥部分介導了RC和DM之間的關聯(lián)[8]。

2.3 發(fā)生MACCE的相關因素

按照LDL-C/RC的一致性/非一致性分組。根據ESC 2019血脂管理指南等,LDL-C和RC的界值分為2.6 mmol/L和0.62 mmol/L。426例DM患者分為四組,包括低LDL-C/低RC組(104例,LDL-C<2.6 mmol/L,RC<0.62 mmol/L)、低LDL-C/高RC組(82例,LDL-C<2.6 mmol/L,RC≥0.62 mmol/L)、高LDL-C/低RC組(132例,LDL-C≥2.6 mmol/L,RC<0.62 mmol/L)和高LDL-C/高RC組(108例,LDL-C≥2.6 mmol/L,RC≥0.62 mmol/L)。

3 討論

此外,高LDL-C/高RC組、低LDL-C/高RC組和高LDL-C/低RC組的急性冠狀動脈綜合征發(fā)生風險(分別為HR=2.254,95%CI:1.636～3.804;HR=1.925,95%CI:1.474～2.774;HR=1.516,95%CI:1.203～2.407)、急性心力衰竭發(fā)生風險(分別為HR=1.875,95%CI:1.352～2.318;HR=2.004,95%CI:1.481～3.752;HR=1.073,95%CI:1.008～1.318)、短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生風險(分別為HR=2.385,95%CI:1.620～3.719;HR=1.914,95%CI:1.268～2.884;HR=1.183,95%CI:1.047～1.473)和腦卒中發(fā)生風險(分別為HR=2.553,95%CI:1.469～3.991;HR=1.694,95%CI:1.235～2.805;HR=1.052,95%CI:1.014～1.341)均顯著高于低LDL-C/低RC組(均為P<0.05),但四組的心血管死亡風險相似,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.074)。

如表2所示,納入的426例T2DM患者,隨訪18～45個月,平均隨訪時間為(26.1±12.7)個月,107例(25.1%)患者發(fā)生MACCE,包括35例(8.2%)急性冠狀動脈綜合征,18例(4.2%)急性心力衰竭,7例(1.6%)心血管死亡,26例(6.1%)短暫性腦缺血發(fā)作,19例(4.5%)卒中(13例缺血性卒中、6例出血性卒中)。四組發(fā)生MACCE的患者分別有16例(15.4%)、26例(31.7%)、25例(18.9%)和40例(37.0%)。

影響T2DM患者發(fā)生MACCE的相關因素多。既往研究證實,傳統(tǒng)的ASCVD因素,包括年齡、吸煙、高血壓、高血脂等均與發(fā)生MACCE相關[12-13]。此外,陳舊心肌梗死、卒中史、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、血肌酐等也被證實與之相關[14-15]。本研究中,經過多因素Cox回歸分析,我們發(fā)現(xiàn),年齡、高血壓、陳舊心肌梗死、卒中史、糖化血紅蛋白、C反應蛋白、血肌酐、LDL-C和RC均與MACCE獨立正相關(均為P<0.05),而ACEI/ARB/ARNI、SGLT2i和他汀均與MACCE獨立負相關(均為P<0.05)。調整相關因素后,RC仍與MACCE獨立正相關(HR=1.783)。本研究提示,RC與T2DM患者的MACCE的發(fā)生發(fā)展具有相關性,可成為患者早期預警的臨床指標,對臨床具有重要的借鑒意義。

綜上所述,獨立于LDL-C,血清RC水平也與T2DM患者發(fā)生MACCE的風險獨立相關。基線LDL-C/RC一致性可顯著影響T2DM患者隨訪發(fā)生MACCE的風險。其中,高LDL-C/高RC組的MACCE發(fā)生風險最高。但是,本研究為單中心分析,樣本量有限,基線資料不匹配,隨訪時間短,有一些局限性,故還需要更多高質量研究證實[16-18]。

最后，確立 “一批項目”。根據規(guī)劃落實項目，明確各階段建設任務，推進信息化項目建設，堅持“平臺統(tǒng)一搭建、應用專項開發(fā)”的要求，結合“需求與緩急、共享與安全”的原則，按需開發(fā)專項應用，發(fā)揮好項目在促進信息化資源整合、共享方面的作用。

漢代，皇帝的敕令上升為法律，有嚴格的立法程序。未經立法程序制定的敕令，通常沒有法律效力，只是單純的行政命令，適用一次即宣告失效。

利益沖突：無