高劑量瑞舒伐他汀對老年心肌梗死患者心肌纖維化及心室重構的影響

楊新穎 李德勇 雷志博 曹選超 王心慧 黃改榮

450003 鄭州,河南省人民醫(yī)院老年醫(yī)學科 河南省老年醫(yī)學重點實驗室 鄭州大學人民醫(yī)院 河南大學人民醫(yī)院(楊新穎、李德勇、曹選超、王心慧、黃改榮);450003 鄭州,河南省人民醫(yī)院心肺功能科 鄭州大學人民醫(yī)院 河南大學人民醫(yī)院(雷志博)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是冠心病中最嚴重的表現(xiàn)類型,可導致一系列嚴重心血管事件,甚至危及生命[1]。發(fā)病早期溶栓或直接經(jīng)皮冠狀動脈介入(primary percutaneous coronary intervention,PPCI)治療成功開通梗死相關動脈、恢復心肌灌注是減少梗死面積、降低急性期死亡率、改善臨床結果的最有效策略[1]。但仍有約15%～25%的AMI患者在院內發(fā)生有癥狀的心力衰竭(簡稱“心衰”),并且此類患者的院內死亡率高達40%;在存活的心肌梗死患者中,1年后又會有23.4%的患者出現(xiàn)新發(fā)心衰[2]。Talwar等[3]提出,心肌纖維化和心室重構與心肌梗死后的心衰密切相關。因此,如何防治心肌纖維化、逆轉心室重構、改善心功能,降低患者死亡率,一直是我們關注的重點。

他汀類藥物是AMI患者的主要治療藥物,可通過降低血漿膽固醇水平和減輕動脈粥樣硬化斑塊介導的炎癥顯著降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[4]。近年研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物在保護血管內皮功能、抗氧化、抗血栓及抗炎方面均有顯著效果,可實現(xiàn)對AMI患者的心肌保護,具有抑制心肌梗死后心室重構、改善左心室功能的作用[5]。其中,瑞舒伐他汀是一種新型親水性他汀類藥物,90%通過腸道或腎臟代謝。瑞舒伐他汀的常用劑量為10 mg/d,但目前多項臨床研究證實,高劑量瑞舒伐他汀可顯著提高冠心病患者的療效且不會增加不良反應[6]。不過,有關高劑量瑞舒伐他汀對老年AMI患者心肌纖維化和心室重構影響的研究較少,故本文作如下報道。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性納入2020年5月2日至2021年3月1日就診于河南省人民醫(yī)院老年醫(yī)學科的老年AMI患者143例,其中男性122例,女性21例,年齡60～89(67.4±5.6)歲。納入標準:(1)年齡>60歲;(2)符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》中AMI診斷標準[7];(3)入院后行PCI治療;(4)簽署知情同意書。排除標準:(1)合并肝功能不全(血清轉氨酶持續(xù)升高超過參考值上限3倍)、腎功能不全(腎小球濾過率<60 ml·min-1·1.73 m-2);(2)住院前2周使用降血脂和抗氧化藥物;(3)家族性高膽固醇血癥、急性感染、系統(tǒng)性炎癥疾病、惡性腫瘤病史、嚴重血液系統(tǒng)疾病患者。所有患者均簽署書面知情同意書,研究方案經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會批準[倫理批號:河南省人民醫(yī)院(2022)倫審第(15)號],并按照赫爾辛基宣言的原則進行。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 所有患者入院后,均及時有效地開展院內急救,嚴密監(jiān)測患者心電、血壓、血氧飽和度等生命體征,必要時給予吸氧、營養(yǎng)支持和改善循環(huán)等一般治療。在進行PCI治療前給予阿司匹林腸溶片300 mg、氯吡格雷600 mg進行抗血小板治療,根據(jù)患者的年齡和出血風險等適當調整劑量。PCI治療參照《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[8]。瑞舒伐他汀鈣片[生產(chǎn)廠家:阿斯利康藥業(yè)(中國)有限公司,批準文號:國藥準字 J20170008]的劑量應用參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[9],采用高劑量(20 mg/d)瑞舒伐他汀治療的72例老年AMI患者為觀察組,低劑量(10 mg/d)瑞舒伐他汀治療的71例為對照組。

1.2.2 觀察指標 治療前、治療12個月時,檢測兩組患者的心肌纖維化[高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、轉化生長因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)]、心室重構[左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左室舒張期末內徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、左室收縮期末內徑(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)]和心功能[N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)]指標。

1.2.3 實驗室指標檢測 在入院明確診斷后(癥狀發(fā)作12 h內)和治療12個月時,抽取患者靜脈血液樣本4 ml,置于含有促凝劑的無菌聚烯烴樹脂管中。采集的血液標本在1 h內于4℃,2 000 r/min離心10 min,快速取上清液(血清)于RNase-free的離心管,分裝后置于-80℃低溫冰箱保存。使用DXI800全自動免疫分析儀(Beckman Coulter Diagnostics,Brea,CA,USA)通過雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿NT-proBNP水平。通過顆粒增強免疫透射比濁固定時間2點測定法檢測血清hs-CRP水平。通過標準的酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(R &D Systems Europe,Abingdon,Oxford,UK)檢測TGF-β水平。

1.2.4 超聲心動圖檢測 由本院超聲科兩名高級職稱超聲醫(yī)師使用飛利浦EPIQ7C型彩色多普勒超聲儀行超聲心動圖檢查。使用M型超聲測量法,在胸骨旁左室長軸切面檢測LVEDD、LVESD。使用Simpson法,在心尖四腔心切面和心尖兩腔心切面檢測LVEDV、LVESV、LVEF。每個指標均取3次心動周期檢測結果的平均值。

1.2.5 隨訪 隨訪12個月,觀察并記錄患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的發(fā)生情況,包括心原性死亡、心衰再入院或再發(fā)AMI。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般臨床資料比較

兩組患者的年齡、性別、入院時收縮壓、舒張壓、心率、空腹血糖和高敏肌鈣蛋白、合并高血壓和糖尿病比例等比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05);兩組患者的癥狀發(fā)作到急診PCI時間、冠狀動脈病變支數(shù)等比較,差異亦均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05),見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2 治療前后心肌纖維化、心室重構和心功能指標變化

治療前,兩組患者的心肌纖維化、心室重構和心功能指標比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。治療后,相較于治療前,兩組的hs-CRP、TGF-β、LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD和NT-proBNP均明顯下降,LVEF顯著上升,差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。并且治療后,相較于對照組,觀察組的hs-CRP、TGF-β、LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD和NT-proBNP下降更明顯,LVEF上升更顯著,差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05),見表2。

表2 兩組治療前后心肌纖維化、心室重構和心功能指標比較

2.3 經(jīng)治療后生化指標和用藥情況比較

在使用瑞舒伐他汀鈣片治療12個月后,兩組患者的血脂、肝腎功能和藥物使用情況等比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05),見表3。

表3 兩組經(jīng)治療后生化指標和用藥情況比較

2.4 MACE發(fā)生情況比較

隨訪12個月,老年AMI患者MACE發(fā)生情況:觀察組8例、對照組10例,兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.287,P=0.592),見表4。

表4 兩組MACE發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

本研究是一項回顧性研究,探討了高劑量瑞舒伐他汀對老年AMI患者心肌纖維化、心室重構和心功能的影響。無論是接受常規(guī)劑量還是高劑量瑞舒伐他汀治療的老年AMI患者,與治療前比,治療后反映心肌纖維化的指標hs-CRP、TGF-β和反映心室重構的指標LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD均顯著下降,心功能也顯著提升。而治療后,與常規(guī)劑量比,接受高劑量瑞舒伐他汀治療的患者hs-CRP、TGF-β、LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD和NT-proBNP下降更顯著,LVEF上升更明顯。

心肌梗死后的不良左心室重構是導致缺血性心衰的結構基礎,包括左心室大小、形狀、功能以及細胞和分子組成的復雜的短期和長期變化[10]。早期階段,主要是由心肌細胞凋亡壞死、缺血再灌注損傷等導致的大面積梗死使心室壁變薄擴張;而晚期階段,左心室重構繼發(fā)于存活心肌的結構重排,涉及心肌細胞肥大、間質纖維化和左心室擴張[10]。因此,抑制左心室重構和心肌纖維化是改善AMI患者預后、預防心衰發(fā)生的關鍵所在,及早再灌注治療是關鍵,規(guī)范地給予指南導向的藥物治療是重點[11]。而他汀類藥物在左心室重構和心肌纖維化中的作用越來越受到關注。

近年我們發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可發(fā)揮與降低低密度脂蛋白膽固醇無關的心血管保護作用,稱之為“多效性”作用[12]。在細胞培養(yǎng)和動物實驗中,他汀類藥物表現(xiàn)為有益的作用,包括改善血管內皮細胞功能、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、降低促炎細胞因子和活性氧水平以及限制心臟纖維化和肥大[12]。近年來,瑞舒伐他汀在AMI患者治療中得到了廣泛應用,且效果理想。因此,本研究主要探索高劑量瑞舒伐他汀能否進一步改善老年AMI患者的心肌纖維化、炎癥反應、心室重構和心功能等。

心肌纖維化的特征在于心臟成纖維細胞的活化/增殖和過度的基質沉積,它與各種不同原因對心臟組織的損傷有關,導致生理組織結構破壞和進行性器官功能障礙,最終導致心衰[13]。這個過程主要歸因于各種纖維化細胞因子、生長因子、血管生成因子和炎癥反應等[13]。TGF-β是一種重要的多功能生長因子,是最強的促纖維化細胞因子之一,是患病心臟中成纖維細胞活化和纖維化的關鍵介質,具有加速心肌細胞外基質合成和分泌、減少其降解的功能,可誘導心肌成纖維細胞增生并向肌成纖維細胞表型轉化,從而誘發(fā)心肌纖維化[14]。因此,TGF-β可作為心臟纖維化潛在的生物標志物和治療靶點[14]。近年來,炎癥過程已被證實在心血管事件的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,并且炎癥因子在多種疾病所致的心肌纖維化進程中有重要作用。Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn),CRP能夠直接誘導心臟成纖維細胞的心臟纖維化和炎癥反應,并通過上調AT1受體和增強TGF-β/Smad和NF-κB信號通路的激活,在體內和體外促進血管緊張素Ⅱ介導的心臟重構;這提示我們,hs-CRP不僅可作為炎癥標志物,而且可作為心肌纖維化的介質因子。本研究中,高劑量瑞舒伐他汀可降低hs-CRP和TGF-β水平,這可能與減輕心肌纖維化相關。

AMI后心室重構是心衰發(fā)生的獨立預測因素,同時是影響患者預后的主要因素之一。目前心肌梗死后心室重構的診斷尚無統(tǒng)一明確標準,診斷多依賴于病史、心臟影像學檢查等[11]。多數(shù)研究是根據(jù)LVEDV、LVESV等超聲指標進行判斷[11]。NT-proBNP/BNP常用于評估心衰、AMI等患者預后情況及評價藥物療效[16]。在本研究中,經(jīng)治療后,兩組患者的LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD和NT-proBNP均顯著下降,表明瑞舒伐他汀在一定程度上可能延緩AMI患者心室重構的發(fā)生發(fā)展,并改善患者的心臟功能。

本研究存在一些不足之處。第一,樣本量過少,需要進一步在大樣本老年AMI患者中探索瑞舒伐他汀與心肌纖維化、心室重構的關系;第二,回顧性研究,研究人群的納入、分組會存在一定的選擇偏倚,有待多中心前瞻性病例對照研究進一步驗證;第三,未能開展針對他汀類藥物影響心肌纖維化和心室重構的病理生理機制研究,隨后需配合相應的動物和細胞實驗進行驗證,以確認其分子機制;第四,根據(jù)既往研究報道,β受體阻滯劑等藥物均有一定的抗心室重構作用,本文未排除這些藥物的影響,但是在兩組患者的比較中,這些藥物使用率無統(tǒng)計學差異;第五,本研究未使用心臟磁共振、心肌活檢等評估心肌纖維化,而是使用生物標志物TGF-β、hs-CRP進行替代,在隨后的研究中,我們需進一步使用相應檢查對心肌纖維化進行量化。

總之,本研究結果顯示,在老年AMI患者中,高劑量瑞舒伐他汀在降低炎癥反應、改善心功能、防治心室重構和心肌纖維化方面可能優(yōu)于常規(guī)劑量瑞舒伐他汀。這提示我們高劑量瑞舒伐他汀對老年AMI患者的治療效果可能更強,但其安全性有待進一步研究。

利益沖突：無