鈣劑聯(lián)合低分子肝素鈉治療早發(fā)型重度子癇前期的有效性及安全性研究

傅益萍 顏濤玲 黃睿

（廈門(mén)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科，福建 廈門(mén) 361000）

早發(fā)型重度子癇前期是指孕婦在妊娠期以血壓身高、頭暈、蛋白尿等為主要臨床癥狀，是臨床較多見(jiàn)的婦科疾病[1]。由于該疾病可累及到多個(gè)器官，如若未能及時(shí)干預(yù)疾病的進(jìn)展可進(jìn)一步引發(fā)昏迷和抽搐的癥狀，況且，早發(fā)型重度子癇前期新生兒死亡率較高，胎兒早產(chǎn)率較高，孕婦并發(fā)癥嚴(yán)重，病情嚴(yán)重時(shí)甚至引發(fā)母體和胎兒死亡，對(duì)孕婦的生命安全造成巨大的威脅。有文獻(xiàn)報(bào)道，該疾病通常伴有凝血功能障礙，且在子癇前期患者的血液處于高凝狀態(tài)，有67%的可能性發(fā)生血栓，致使臟器血流灌注量減少，因此抗凝治療可成為治療該疾病的新思路[2]。

臨床上通常利用低分子肝素鈉具有明顯的抗血栓和抗凝作用改善血液高凝的狀況，其具有的抗血液高凝和免疫調(diào)節(jié)的特性，可以阻礙血小板聚集，緩解血液粘稠度，迅速溶解血栓且改善孕婦的血液循環(huán)，但其療效不甚顯著。而有研究表明，補(bǔ)充鈣劑可以緩解血管痙攣收縮，增強(qiáng)纖溶活性，安全有效的緩解孕婦血液高凝狀態(tài)[3]。基于此，本篇文章旨在探討鈣劑聯(lián)合低分子肝素鈉治療早發(fā)型重度子癇前期的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月至今于我院診斷為早發(fā)型重度子癇前期患者105 例作為研究對(duì)象，回顧性分析所有患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整；研究對(duì)象均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中早發(fā)型重度子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；均為初產(chǎn)婦；排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能?chē)?yán)重異常者；其他妊娠疾病者；對(duì)研究藥物過(guò)敏者；近6 m 內(nèi)未服用激素類(lèi)藥物；出血性疾病者；對(duì)研究涉及到的藥物過(guò)敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

根據(jù)治療方式的不同分為對(duì)照組（低分子肝素鈉）51 例，研究組（低分子肝素鈉+鈣劑）54例；其中對(duì)照組年齡：23～40 歲，平均年齡（33.27±1.26）歲；孕周 35-40，平均孕周（37.07±0.26）w；研究組年齡：22-39 歲，平均年齡（33.49±1.39）歲；孕周36-40，平均孕周（37.11±0.21）w。兩組患者一般臨床資料比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

研究對(duì)象入組后均予以控制血壓、鎮(zhèn)靜解痙利尿、促胎肺成熟等對(duì)癥治療。

1.2.1 對(duì)照組

對(duì)照組予以皮下注射低分子肝素鈉（深圳市海普瑞藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H50020204，）70 IU·kg-1，每 d 1 次，在終止妊娠前1 d 停藥。

1.2.2 研究組

研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服鈣爾奇碳酸鈣D3 片（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029）300 mg·d-1，每 d 2 次，在終止妊娠前1 d 停藥。兩組每周均需復(fù)查患者凝血功能和血常規(guī)等，并按時(shí)監(jiān)測(cè)血壓。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 凝血功能

采集血液之前囑患者空腹，清晨抽取患者5 mL 靜脈血。抽取后的血液使用離心轉(zhuǎn)速為3000 r·min-1（15 min，r=8 cm），采取上清液，并放置于-40℃冰箱待測(cè)。用全自動(dòng)血凝分析儀（江蘇英諾華醫(yī)療技術(shù)有限公司，蘇械注準(zhǔn)20152220783)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）10-14 s、纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)2-4 g·L-1、D-二聚體濃度（D-Dimer，DD）0-0.55 mg·L-1。

1.3.2 血壓變化

分析對(duì)比兩組的血壓變化，包括收縮壓90-120 mmHg、舒張壓60-80 mmHg。

1.3.3 臨床效果

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)文獻(xiàn)[5]顯效：患者臨床癥狀消失，且血壓正常；有效：患者臨床癥狀較前減輕，血壓基本正常；無(wú)效：患者臨床癥狀無(wú)任何改變，且血壓超出正常范圍。臨床總有效率=顯效率與有效率之和。

1.3.4 妊娠情況

包括胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、HELLP 綜合征、低蛋白血癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 鈣劑聯(lián)合低分子肝素鈉治療改善凝血功能和血壓水平

治療后PT 時(shí)間延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、DD 指標(biāo)降低，血壓明顯下降，且研究組PT 延長(zhǎng)時(shí)間高于對(duì)照組，F(xiàn)IB、DD 指標(biāo)及血壓低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)比兩組凝血功能指標(biāo)和血壓變化（）

表1 對(duì)比兩組凝血功能指標(biāo)和血壓變化（）

注：與同組治療前后比較，aP＜0.05；兩組間比較，*P＜0.05；

2.2 鈣劑聯(lián)合低分子肝素鈉治療提高臨床療效

對(duì)照組臨床總有效率50.98%，研究組臨床總有效率77.77%，研究組臨床總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 對(duì)比臨床效果[n(%)]

2.3 鈣劑聯(lián)合低分子肝素鈉治療改善妊娠情況

研究組胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、HELLP 綜合征、低蛋白血癥發(fā)生率均低于對(duì)照組胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、HELLP 綜合征、低蛋白血癥發(fā)生率（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 對(duì)比兩組妊娠情況[n(%)]

3 討論

早發(fā)型重度子癇前期是妊娠期婦女特有的疾病，也是胎兒圍生期死亡的重要原因，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，癥狀不典型，有病情嚴(yán)重和預(yù)后差的疾病特點(diǎn)[1,2]。臨床治療上主要通過(guò)期待治療保障孕婦安全，延長(zhǎng)胎兒孕周時(shí)間，促進(jìn)胎兒肺成熟，通過(guò)抗凝和改善組織灌注等方面抑制疾病的進(jìn)展，達(dá)到緩解病情的目的。

正常情況下，妊娠期患者的血液是血栓前狀態(tài)的高凝狀態(tài)，但因血液凝血狀態(tài)過(guò)高會(huì)致使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，微循環(huán)功能出現(xiàn)障礙，需選用有效的抗凝手段改善機(jī)體微循環(huán)[6]。

低分子肝素鈉具有的抗血液高凝和免疫調(diào)節(jié)的特性可以阻礙血小板聚集，緩解血液粘稠度，迅速溶解血栓且改善孕婦的血液循環(huán)，改善孕婦血液高凝狀態(tài)。另一方面，鈣是人體的必需營(yíng)養(yǎng)素，不僅孕婦本身需要，而且胎兒生長(zhǎng)發(fā)育也需要，致使部分中晚期的孕婦非常容易缺鈣。凝血與抗凝處于失衡狀態(tài)時(shí)妊娠期高血壓的發(fā)病機(jī)制之一[7]。

本研究結(jié)果顯示，治療后PT 時(shí)間延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、DD 指標(biāo)降低，血壓明顯下降，且研究組PT 延長(zhǎng)時(shí)間高于對(duì)照組，F(xiàn)IB、DD 指標(biāo)及血壓低于對(duì)照組，表明二者聯(lián)合治療該疾病可通過(guò)削弱血小板聚集能力控制釋放凝血因子，再加上鈣爾奇碳酸鈣D3 片可以阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，有效抑制纖維蛋白的產(chǎn)生，且可溶解血管內(nèi)已存在的血栓，抑制血栓進(jìn)一步擴(kuò)展。

此外，本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組臨床總有效率50.98%，研究組臨床總有效率77.77%，研究組臨床總有效率高于對(duì)照組，表明通過(guò)鈣劑和低分子肝素鈉進(jìn)行治療早發(fā)型重度子癇前期能夠獲得良好的臨床療效。研究表明，早發(fā)型重度子癇前期患者會(huì)出現(xiàn)胎盤(pán)末梢網(wǎng)絡(luò)血管分級(jí)較少的現(xiàn)象，此種現(xiàn)象持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)將會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)缺血缺氧嚴(yán)重，使得母體并發(fā)癥發(fā)生率較高，針對(duì)于部分原因不詳?shù)牧鳟a(chǎn)和胚胎停育，其早期使用可防止不良妊娠結(jié)局[8]。而低分子肝素鈉安全性較好，出血量較少，有重要的保胎作用。本研究結(jié)果中，研究組胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、HELLP綜合征、低蛋白血癥發(fā)生率均低于對(duì)照組胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、HELLP 綜合征、低蛋白血癥發(fā)生率，表明經(jīng)聯(lián)合兩種藥物增強(qiáng)絨毛基底膜的通透性的基礎(chǔ)上，可為胎盤(pán)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換的提供有利的條件，避免圍生兒發(fā)生窒息。另外，其不會(huì)進(jìn)入胎盤(pán)，還具有良好的抗醛固酮功效，能夠避免患者腎功能受損，保護(hù)腎臟，且無(wú)胎兒毒性和致畸性，使用兩種藥物聯(lián)合治療該疾病可安全有效改善妊娠結(jié)局[9]。

總之，鈣劑聯(lián)合低分子肝素鈉治療早發(fā)型重度子癇前期患者，能夠有效平衡患者的凝血功能指標(biāo)，緩解血液粘稠度，獲得較好的臨床效果，減少母體和新生兒窒息等并發(fā)癥，藥物副作用小，不通過(guò)胎盤(pán)屏障，安全有效。