補(bǔ)陽還五湯治療氣虛血瘀型一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的Meta 分析?

張 謙

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

一氧化碳中毒能夠?qū)е聶C(jī)體多臟器功能損害，嚴(yán)重時(shí)還可引起急性中毒死亡。臨床部分一氧化碳中毒患者經(jīng)緊急搶救或未治療其意識(shí)障礙，恢復(fù)2～60天后（“假愈期”）會(huì)出現(xiàn)以意識(shí)障礙、精神行為異常、認(rèn)知障礙等神經(jīng)、精神異常癥狀為主要特征的綜合征，此為一氧化碳中毒遲發(fā)性腦?。╠elayed encephalophathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）［1］。有數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)DEACMP 發(fā)生率約為3%～40%，其中25%患者會(huì)遺留永久性神經(jīng)后遺癥［2］。當(dāng)前臨床對(duì)于DEACMP 的治療尚缺乏證據(jù)級(jí)別較高的推薦方案，常予改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、高壓氧等經(jīng)驗(yàn)性治療方法，其中，高壓氧在國(guó)內(nèi)外被多數(shù)臨床醫(yī)師應(yīng)用，療效得到認(rèn)可［3］。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合高壓氧治療DEACMP 較單純高壓氧治療療效更佳［4］。補(bǔ)陽還五湯有益氣活血通絡(luò)的作用，是臨床治療氣虛血瘀型腦血管病的經(jīng)典方劑，臨床應(yīng)用該方治療DEACMP 效果良好，但缺乏其療效的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。鑒于此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)補(bǔ)陽還五湯治療氣虛血瘀型DEACMP 的有效性，為臨床應(yīng)用該方提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型在國(guó)內(nèi)發(fā)表的補(bǔ)陽還五湯治療DEACMP 的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，文獻(xiàn)中患者一般資料完整，組間均衡可比。

1.2 研究對(duì)象患者符合《一氧化碳中毒臨床治療指南（四）》［5］的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，有一氧化碳中毒病史，假愈期明確，結(jié)合臨床表現(xiàn)、顱腦CT、MRI 確診。中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證。

1.3 干預(yù)措施兩組患者均予吸氧、藥物（腦細(xì)胞活化劑、自由基清除劑等）、康復(fù)等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組應(yīng)用高壓氧治療，試驗(yàn)組應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合高壓氧治療。療程不限。

1.4 結(jié)局指標(biāo)1）治療總有效率，治愈：神經(jīng)、精神癥狀基本消退，無言語、認(rèn)知功能障礙；好轉(zhuǎn)：癥狀較治療前改善，但有一定程度意識(shí)、認(rèn)知功能障礙，未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)；無效：與治療前癥狀比較無改善。治療總有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率；2）腦電圖正常率；3）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini mental state examination，MMSE）評(píng)分。

1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)1）Meta 分析、綜述、病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、體外研究等文獻(xiàn)；2）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；3）內(nèi)容不全，或重復(fù)發(fā)表；4）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)不完整，或無研究結(jié)果等；5）聯(lián)合其他中醫(yī)療法的研究。

1.6 文獻(xiàn)檢索策略應(yīng)用系統(tǒng)檢索方法，選擇維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù) 據(jù) 庫（CNKI）、PubMed、EMbase、The Cochrane Library。檢索時(shí)限為從數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年9月30 日。語言無限制，必要時(shí)手工檢索納入研究文獻(xiàn)。中文檢索關(guān)鍵詞：“一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病”“一氧化碳中毒性腦病”“補(bǔ)陽還五湯”“高壓氧”“中西醫(yī)結(jié)合”等。西醫(yī)檢索關(guān)鍵詞："Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning""Buyang HuanwuDecoction""Hyperbaric oxygen""Combination of Chinese and Western Medicine"等。

1.7 文獻(xiàn)篩選和提取

1.7.1 文獻(xiàn)篩選 由2 名研究者各自對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀并提取有效數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)其文獻(xiàn)質(zhì)量，若2 名研究者的意見有爭(zhēng)議則協(xié)商統(tǒng)一意見，再由第3 名研究者對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)整理。研究者在篩選文獻(xiàn)時(shí)，第一，查閱文獻(xiàn)題目，將不相關(guān)文獻(xiàn)篩除；第二，閱讀文獻(xiàn)摘要，將干預(yù)方案不同、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等文獻(xiàn)排除；第三，精讀文獻(xiàn)全文確定是否將其納入Meta分析。

1.7.2 文獻(xiàn)資料提取 2 名研究者提前設(shè)計(jì)好文獻(xiàn)資料收集表格，獨(dú)立提取Meta 分析所需資料，包括：1）文獻(xiàn)基本資料：第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究樣本量。2）干預(yù)措施的具體方案及療程。3）結(jié)局指標(biāo)及其研究結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.8 納入研究文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)2 名研究者應(yīng)用RevMan 5.3 軟件對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，包括：1）研究對(duì)象是否遵循隨機(jī)分配原則；2）研究設(shè)計(jì)是否為盲法；3）研究結(jié)果是否完整；4）是否選擇性報(bào)道結(jié)果；5）分配方案是否隱藏；6）是否存有其他方面偏倚。每條標(biāo)準(zhǔn)分為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚/錯(cuò)誤、低風(fēng)險(xiǎn)/正確、不清楚3 個(gè)評(píng)價(jià)。2 名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)束后交換核對(duì)結(jié)果，一旦出現(xiàn)意見分歧，請(qǐng)第三方協(xié)商。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用RevMan 5.3軟件，治療總有效率、腦電圖正常率為二分類變量計(jì)數(shù)資料，予以比值比（OR）及其95%置信區(qū)間分析；認(rèn)知功能評(píng)分為連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間分析。通過I2及χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1）評(píng)價(jià)異質(zhì)性，若為有異質(zhì)性，則分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性后，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析、亞組分析；若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)127篇，最終納入7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［6-12］，包括718例患者，見表1。納入文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果見表2及圖1。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

表1 納入研究基本信息

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 共納入6 篇文獻(xiàn)，有669 例患者療效數(shù)據(jù)，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.49），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，治療組總有效率高于對(duì)照組，差異顯著（OR=0.25，95%CI［0.16，0.41］，P＜0.00001）。共4項(xiàng)研究療程≤1個(gè)月，結(jié)果顯示亞組間總有效率差異顯著（P＜0.00001）；有2項(xiàng)研究療程＞1個(gè)月，亞組分析顯示組間總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0007）。見圖2。

2.2.2 腦電圖改善情況 共2 篇文獻(xiàn)169 例患者有治療后腦電圖改善數(shù)據(jù)，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.72），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，顯示治療組治療后腦電圖正常率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.34，95%CI［0.18，0.64］，P=0.0009）。見圖3。

2.2.3 認(rèn)知功能評(píng)分 只有1 篇文獻(xiàn)49 例患者有治療后認(rèn)知功能MMSE評(píng)分，連續(xù)性變量分析顯示，治療組治療后MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-3.00，95%CI［-5.54，-0.46］，P=0.02）。見圖4。

圖4 認(rèn)知功能MMSE評(píng)分Meta分析森林圖

2.2.4 敏感性評(píng)價(jià) 應(yīng)用改變效應(yīng)模式、剔除單項(xiàng)研究后，對(duì)總有效率、治療后腦電圖正常率進(jìn)行敏感性分析，其I2=均為0%，研究結(jié)果的方向、顯著性均無明顯變化，表明研究結(jié)果穩(wěn)定性良好。

3 討論

中醫(yī)學(xué)中無DEACMP 的病名，但依據(jù)其癡呆、反應(yīng)遲鈍、記憶力和定向力差等一系列神經(jīng)、精神癥狀可將其納入“健忘”“癡呆”范疇。本病的中醫(yī)病機(jī)主要是毒邪傷及氣血，引起氣血虧虛，血?dú)獠粫常率鼓X脈閉阻，腦髓失于濡養(yǎng)，腦竅不榮。因此，DEACMP中醫(yī)治療重在益氣活血散瘀。

補(bǔ)陽還五湯源于《醫(yī)林改錯(cuò)》，為補(bǔ)氣活血良方。方中重用黃芪，發(fā)揮其益氣作用，帥血運(yùn)行。黃芪的有效成分有促肝臟蛋白合成作用，能夠增強(qiáng)機(jī)體代謝，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大劑量使用黃芪可減輕腦水腫，改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，并能舒張腦血管，改善神經(jīng)阻滯局部缺血、缺氧狀態(tài)［13］。方中臣藥當(dāng)歸補(bǔ)血活血，其在活血的同時(shí)還可養(yǎng)血，該藥含有的黃酮、多糖、揮發(fā)油等有抑制血小板凝集，抗炎、保護(hù)神經(jīng)作用。再配伍川芎、桃仁、紅花、赤芍等活血類中藥活血化瘀；地龍通行經(jīng)絡(luò)、活血散瘀。全方重補(bǔ)氣，輕活血，以行血旺氣為主，活血祛瘀為輔，“氣旺則促血行，活血而不傷正”。因此補(bǔ)陽還五湯主要應(yīng)用于氣虛血瘀型中風(fēng)、痿證、痹癥等。由于DEACMP 的癥狀與中風(fēng)相似，故臨床越來越多學(xué)者應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯加減治療該病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)［14］，補(bǔ)陽還五湯有擴(kuò)血管，延長(zhǎng)凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間，阻止血小板活化和清除氧自由基作用，有良好的抗凝、溶栓效果，有助于增加顱內(nèi)血液灌注量，改善腦缺血再灌注損傷，同時(shí)該方還可增強(qiáng)周圍神經(jīng)損傷后脊神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元、脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活率，發(fā)揮一定的修復(fù)、再生神經(jīng)細(xì)胞的作用。

本研究結(jié)果顯示，在整體療效、腦電圖改善、認(rèn)知功能MMSE 改善方面，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療，而且亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論療程≤1 個(gè)月還是＞1 個(gè)月，聯(lián)合補(bǔ)陽還五湯的治療方案療效更佳。同時(shí)，本研究敏感性分析顯示，納入文獻(xiàn)研究中結(jié)局指標(biāo)總療效、顯著性均無顯著變化，穩(wěn)定性良好。因此，基于當(dāng)前臨床研究證據(jù)，推薦在常規(guī)藥物、高壓氧等西醫(yī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯，可提升療效，改善癥狀。

本研究尚存有一定局限性：1）納入的7 篇文獻(xiàn)內(nèi)容均提到隨機(jī)分組，但部分研究未論述具體隨機(jī)分組方法，不便于判斷分配隱藏的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。2）納入文獻(xiàn)均缺乏陰性結(jié)果，可能會(huì)引起發(fā)表偏倚。3）納入文獻(xiàn)研究療程不同，補(bǔ)陽還五湯中藥物劑量、方劑隨證加減不同，有可能引起結(jié)果偏倚。4）本研究結(jié)局指標(biāo)為DEACMP 總療效、治療后腦電圖、認(rèn)知功能評(píng)分，均為短期療效指標(biāo)，缺乏長(zhǎng)期預(yù)后觀察指標(biāo)，如生活質(zhì)量等。

綜上所述，與常規(guī)西醫(yī)治療相比，聯(lián)合補(bǔ)陽還五湯治療氣虛血瘀型DEACMP 在提高療效、腦電圖正常率、改善患者認(rèn)知功能方面有效性更明顯，但上述結(jié)論尚需更高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。