阿托伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的臨床效果研究*

程 序 魏書堂 董 勇

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,河南省開封市 475100

近年代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)已發(fā)展成為我國(guó)第一大慢性疾病[1],此疾病屬于代謝性病變,指人體肝臟部位過(guò)多堆積脂肪的狀況下,又結(jié)合了其他非傳染性、慢性疾病(如代謝功能障礙、2型糖尿病、肥胖或超重等其中一項(xiàng)則可),仍由病變發(fā)展,可能會(huì)誘發(fā)肝硬化、肝癌等疾病。目前隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活水平發(fā)生改變,正逐步打破正常飲食結(jié)構(gòu),久坐、少動(dòng)等不良生活或工作習(xí)慣已逐步在人們?nèi)粘Ｉ?、學(xué)習(xí)中占據(jù)主要時(shí)間,也就日益加大了代謝性疾病的發(fā)病率。數(shù)據(jù)顯示[2],全球大約有25%的人群患MAFLD,其中肥胖人群占比達(dá)60%～90%。目前暫不完全明確其主要病理機(jī)制,屬于一種暫未得到充分認(rèn)知的病變。為降低MAFLD病變對(duì)患者自身、家庭以及社會(huì)帶來(lái)暫時(shí)和遠(yuǎn)期的壓力,迫切需對(duì)疾病做出準(zhǔn)確診斷,并提升治療效果?，F(xiàn)臨床治療MAFLD疾病暫無(wú)標(biāo)準(zhǔn)性療法和針對(duì)此疾病的特效藥物,其治療主要目的在于降低肝臟脂肪堆積、減輕脂肪氧化對(duì)肝臟組織帶來(lái)的損傷性,控制肝纖維化、肝炎等病變進(jìn)程[3]。藥物仍為首選治療方式,而經(jīng)多年實(shí)踐發(fā)現(xiàn),結(jié)合2種或2種以上的藥物治療比單一使用一種藥物,其療效更理想。多烯磷脂酰膽堿為臨床治療肝病的常用藥物,主要用于修復(fù)肝細(xì)胞器膜、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜,對(duì)肝臟中能量穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)肝組織再生,把膽固醇和中性脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)闄C(jī)體易代謝的形式,并對(duì)膽汁有穩(wěn)定效果[4]。但此藥物不具有根本性治療作用,因此,單一使用此藥物療效不理想。臨床主要將阿托伐他汀用于控制血脂指標(biāo),尤其是高脂血癥患者,用藥后能降低甘油三酯、低密度脂蛋白等指標(biāo)?；贛AFLD患者肝臟部位堆積較多脂肪的問題,現(xiàn)有不少學(xué)者嘗試把阿托伐他與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合用于治療MAFLD病變,其效果也得到了證實(shí)。現(xiàn)本文共納入我院收治的150例代謝相關(guān)脂肪性肝病患者分組論述此點(diǎn),具體報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2020年5月—2021年12月我院收治的150例代謝相關(guān)脂肪性肝病患者作為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分對(duì)照組和觀察組,各75例。對(duì)照組：女43例,男32例;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22.35～28.68(25.35±1.02)kg/m2;病程時(shí)間5.32～28.65(11.24±0.65)個(gè)月;年齡42.30～68.68(52.34±1.02)歲。觀察組：女42例,男33例;BMI 22.54～28.72(25.61±1.03)kg/m2;病程時(shí)間5.45～28.75(11.35±0.59)個(gè)月;年齡42.18～68.74(52.68±1.01)歲。兩組患者基本資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施,各患者均簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①各患者均經(jīng)臨床綜合確診,滿足《亞太肝病研究學(xué)會(huì)代謝相關(guān)脂肪性肝病臨床診療指南》[5]中MAFLD病變判定標(biāo)準(zhǔn);②就診記錄完整;③可積極、正常溝通交流;④納入研究前2周未服用其他藥物治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①十二指腸或胃潰瘍者;②酒精性相關(guān)性脂肪性肝炎者;③肝硬化者;④肝癌者;⑤合并血液系統(tǒng)、腎臟功能、氣管支氣管、肺部、心血管性疾病者;⑥伴認(rèn)知障礙、精神病變者;⑦心功能異常者;⑧其他肝病者,如自身免疫性肝病、慢性病毒性肝病等。

1.3 方法 對(duì)照組接受多烯磷脂酰膽堿膠囊[國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010,228mg,賽諾菲(北京)制藥有限公司]治療,口服,2粒/次,3次/d。觀察組接受阿托伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿(同對(duì)照組)治療,阿托伐他汀[國(guó)藥準(zhǔn)字H20133127,10mg(以C33H35FN2O5計(jì)),浙江樂普藥業(yè)股份有限公司]口服,1次/d,10mg/次。兩組持續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)治療療效,顯效：癥狀、體征恢復(fù)正常,血脂、肝功能指標(biāo)正常;有效：癥狀、體征得到改善,血脂、肝功能指標(biāo)改善≥30%;無(wú)效：體征、癥狀無(wú)改善,肝功能、血脂指標(biāo)無(wú)明顯改善。(2)肝功能指標(biāo),用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo),包含堿性磷酸酶(ALP)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT),患者標(biāo)本(3ml靜脈血)經(jīng)離心(10min,3 000r/min)處理。(3)血脂指標(biāo),用酶聯(lián)法測(cè)得血脂指標(biāo),包含高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血清總膽固醇(TC),患者標(biāo)本(3ml靜脈血)經(jīng)離心(5min,15 000r/min,半徑3cm)處理。(4)血生化因子指標(biāo),用測(cè)得血生化因子指標(biāo),包含轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和血清核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)。(5)炎性因子指標(biāo),用酶聯(lián)法測(cè)得炎性指標(biāo),包含腫瘤壞死因子(TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(CRP),患者標(biāo)本(3ml靜脈血)經(jīng)離心(10min,3 000r/min)處理。(6)不良反應(yīng),記錄納差乏力、肝區(qū)不適、食欲降低發(fā)生例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組(χ2=5.113 6,P=0.023 7<0.05),見表1。

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前兩組肝功能指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組ALP、AST、ALT低于對(duì)照組(P<0.05);見表2。

2.3 兩組血脂指標(biāo)比較 治療前兩組血脂指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組HDL-C高于對(duì)照組,LDL-C、TG、TC低于對(duì)照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組血脂指標(biāo)比較

2.4 兩組血生化指標(biāo)比較 治療前兩組血生化指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組TGF-β、NF-κB低于對(duì)照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組血生化指標(biāo)比較

2.5 兩組炎性因子指標(biāo)比較 治療前兩組炎性因子指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組TNF-α、CRP低于對(duì)照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組炎性因子指標(biāo)比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000 0,P>0.05),見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

因MAFLD發(fā)病機(jī)制具有一定復(fù)雜性,現(xiàn)暫不完全明確,因此也造成了臨床診療MAFLD疾病存在較大困境和難度[6]?，F(xiàn)認(rèn)為MAFLD發(fā)病中有關(guān)鍵性參與作用為體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂[7],機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)下,肝臟代謝脂肪酸和碳水化合物出現(xiàn)在障礙,誘發(fā)肝區(qū)大量堆積毒性脂物質(zhì),對(duì)星狀細(xì)胞活化增殖和肝細(xì)胞氧化應(yīng)激均有誘導(dǎo)作用,發(fā)生肝器質(zhì)性炎性肝病和損傷,促進(jìn)形成或加重肝纖維化,隨著病變進(jìn)展,甚至?xí)T發(fā)肝硬化、肝癌等。此外,脂質(zhì)為人體的基本物質(zhì),其生物學(xué)功能較多,參與機(jī)體各項(xiàng)生命活動(dòng)(如物質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞凋亡和分化、能量存儲(chǔ)等),并與多種疾病發(fā)病和病變進(jìn)展有密切關(guān)系[8]。通過(guò)對(duì)比分析后得知[9-10],脂質(zhì)組學(xué)在藥物干擾或疾病影響下機(jī)體組織、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝改變。近年臨床逐步把脂質(zhì)量組學(xué)技術(shù)應(yīng)用到各肝臟疾病分析中,在探索肝臟疾病發(fā)病機(jī)制、篩選特異性標(biāo)志物、研究治療藥物等方面具有重大作用。

現(xiàn)臨床治療MAFLD主要采用對(duì)癥療法(如改變生活方式、減重手術(shù)、藥物治療等),藥物治療仍為首選,但目前暫無(wú)理想藥物[11]。隨著臨床不斷嘗試新的藥物配伍和治療方式,近年主要采用聯(lián)合治療方式。多烯磷脂酰膽堿、阿托伐他汀均為常用藥物。張曉強(qiáng)等學(xué)者[12]報(bào)告稱,經(jīng)阿托伐他汀與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合治療的MAFLD患者療效(90.70%)比單一使用多烯磷脂酰膽堿藥物(76.36%)高出14.34%(P<0.05),證實(shí)了聯(lián)合給藥的優(yōu)勢(shì)。本文結(jié)果顯示,觀察組總有效率為94.67%,比對(duì)照組(81.33%)高出13.34%(P<0.05),與張曉強(qiáng)等學(xué)者[12]報(bào)告結(jié)果相符,也證實(shí)了聯(lián)合給藥療效更高。多烯磷脂酰膽堿用于肝病中,能改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo),藥物中所含的E族和B族維生素對(duì)肝功能恢復(fù)有協(xié)助效果,并含豐富不飽和脂肪酸,確保所需外源性磷脂,此藥物在保護(hù)肝細(xì)胞器、細(xì)胞膜、抗氧化、抗炎、防治肝纖維化、降低轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)、恢復(fù)肝功能等方面的效果已得到臨床公認(rèn),且已成為臨床治療MAFLD疾病的主要藥物之一[13]。但單一使用治療MAFLD,在控制機(jī)體血脂指標(biāo)、改善肝部脂肪堆積方面的效果不理想。阿托伐他汀已成為臨床常用調(diào)脂類藥物,且具有一定代表性,此藥物可阻斷機(jī)體中膽固醇生成通道,降低體內(nèi)TG、TC指標(biāo),阻斷TG、TC結(jié)合血液內(nèi)膽固醇,進(jìn)而降低血液中膽固醇、脂蛋白濃度,降低肝區(qū)脂質(zhì)釋放和堆積[14],改善血脂指標(biāo),延緩脂肪病變,促進(jìn)肝功能恢復(fù)。因此,將以上兩種藥物聯(lián)用療效理想。

本研究還顯示,治療后觀察組肝功能指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。MAFLD病變過(guò)程中,肝臟脂肪聚集,誘發(fā)胰島素抵抗,此為病變中的首次打擊。而在脂肪堆積肝區(qū)后,尤其是甘油三酯,會(huì)降低胰島素清除功能,出現(xiàn)胰島素抵抗,增高血清游離脂肪酸濃度,引發(fā)線粒體氧化超載,加重堆積肝細(xì)胞脂肪酸,進(jìn)而降低機(jī)體肝功能。所以筆者認(rèn)為患者肝功能的改善不僅與阿托伐他汀藥物的強(qiáng)降血脂功能有密切關(guān)系,也與多烯磷脂酰膽堿藥物有關(guān),與楊珍珍等[15]的觀點(diǎn)一致。多烯磷脂酰膽堿藥物中含大量多價(jià)不飽和脂肪酸,人體服用后,藥物會(huì)聚集在肝區(qū),結(jié)合肝細(xì)胞膜,形成生物膜,進(jìn)而從生理方面發(fā)揮修復(fù)受損肝細(xì)胞膜的作用,保護(hù)肝細(xì)胞[16]。同時(shí),此藥物有補(bǔ)充外源性磷脂的效果,降低氧自由基和細(xì)胞色素生成,不僅對(duì)肝功能有改善作用,并對(duì)病情惡化有阻止或延緩作用,可控制病變,以免病情惡化。

同時(shí),本研究也顯示,治療后觀察組血脂指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。其原因主要與應(yīng)用了阿托伐汀藥物有關(guān),如趙潔[17]、葉瑤等[18]均證實(shí)了阿托伐他汀能降低脂肪肝病患者血脂指標(biāo)。阿托伐汀屬于調(diào)脂良藥,一般對(duì)膽固醇降低幅度達(dá)40%～50%,臨床稱為強(qiáng)效降脂藥物,還對(duì)人體肝臟中的羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶、膽固醇生物合成有抑制效果,進(jìn)而降低脂蛋白、膽固醇指標(biāo),改善機(jī)體脂代謝紊亂的狀況,對(duì)MAFLD病變發(fā)揮緩解和改善效果。藥理報(bào)告稱,阿托伐他汀藥物對(duì)單核細(xì)胞過(guò)氧化物酶有直接抑制作用,通過(guò)激活過(guò)氧化物增殖活化受體γ,進(jìn)而發(fā)揮控炎性反應(yīng)的作用,本研究中炎性指標(biāo)檢測(cè)(觀察組TNF-α、CRP更低)也證實(shí)了此點(diǎn)。因此,聯(lián)合給藥可發(fā)揮協(xié)同效果,從不同途徑、多靶點(diǎn)提升疾病治療療效[19],達(dá)到改善其肝功能、提升療效的目的。

綜上所述,采用多烯磷脂酰膽堿結(jié)合阿托伐他汀藥物治療代謝相關(guān)脂肪性肝病,能更好地控制機(jī)體炎性反應(yīng),改善血脂指標(biāo)、肝功能指標(biāo),安全且高效。