IL-6/IL-10對急性呼吸窘迫綜合征患者病情及預(yù)后的評估價(jià)值

俞穎婷 曹樟全 張洪波

[摘要]?目的?探討白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6與IL-10的比值（IL-6/IL-10）對急性呼吸窘迫綜合征（acute?respiratory?distress?syndrome，ARDS）患者病情和預(yù)后的評估價(jià)值。方法?選取2017年1月至2018年6月金華市中醫(yī)醫(yī)院收治的ARDS患者133例為研究對象，根據(jù)氧合指數(shù)（oxygenation?index，OI）分為高危組（n=51）、中危組（n=45）和輕危組（n=37）；根據(jù)患者的死亡、痊愈出院情況分為死亡組（n=47）、存活組（n=86），收集各組研究對象的一般資料；采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked?immunosorbent?assay，ELISA）檢測血清及肺泡灌洗液（bronchoalveolar?lavage?fluid，BALF）中IL-6和IL-10的表達(dá)水平，計(jì)算IL-6/IL-10；通過Logistic回歸分析影響ARDS患者預(yù)后的因素；利用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）分析IL-6/IL-10對評估高危ARDS患者及ARDS患者死亡的診斷價(jià)值。結(jié)果?高危組患者的血清及BALF中IL-6、IL-10表達(dá)水平和IL-6/IL-10及病死率均高于中危組，中危組高于輕危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；死亡組患者的血清及BALF中IL-6/IL-10均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；存活組患者的平均動(dòng)脈壓、呼氣末正壓、OI水平顯著高于死亡組，入住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive?care?unit，ICU）時(shí)間、中性粒細(xì)胞百分比、急性生理和慢性健康狀況評分（acute?physiology?and?chronic?health?score，APACHE?Ⅱ）顯著低于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IL-6/IL-10、APACHE?Ⅱ評分、OI、中性粒細(xì)胞百分比、入住ICU時(shí)間均是影響ARDS患者預(yù)后的因素（P<0.05）；血清IL-6/IL-10評估ARDS患者死亡的ROC曲線下面積為0.937，對應(yīng)的敏感度為93.62%，特異性為84.88%。結(jié)論?IL-6、IL-10在ARDS患者的血清及BALF中均高表達(dá)，且IL-6/IL-10升高，二者與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可應(yīng)用于評估ARDS患者的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]?急性呼吸窘迫綜合征；白細(xì)胞介素-6；白細(xì)胞介素-10；預(yù)后

[中圖分類號]?R563??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.09.005

The?value?of?IL-6/IL-10?ratio?in?evaluating?the?condition?and?prognosis?of?patients?with?acute?respiratory?distress?syndrome

YU?Yingting，?CAO?Zhangquan，?ZHANG?Hongbo

Department?of?Critical?Medicine，?Jinhua?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Jinhua?321300，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?value?of?interleukin?（IL）-6/IL-10?ratio?in?the?evaluation?of?the?condition?and?prognosis?of?patients?with?acute?respiratory?distress?syndrome?（ARDS）.?Methods?A?total?of?133?ARDS?patients?admitted?to?Jinhua?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine?from?January?2017?to?June?2018?were?selected?as?the?research?subjects，?and?were?divided?into?high-risk?group?（n=51）?and?intermediate-risk?group?（n=45）?and?mild?risk?group?（n=37）?according?to?oxygenation?index?（OI）;?Recovery?and?discharge?of?patients?were?divided?into?death?group?（n=47）?and?survival?group?（n=86）.?The?general?data?of?the?subjects?in?each?group?were?collected;?Enzyme-linked?immunosorbent?assay?（ELISA）?was?used?to?detect?the?expression?levels?of?IL-6?and?IL-10?in?serum?and?bronchoalveolar?lavage?fluid?（BALF），?and?the?ratio?of?IL-6/IL-10?was?calculated.?Regression?analysis?was?used?to?analyze?the?influencing?factors?of?the?prognosis?of?ARDS?patients;?Receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?was?used?to?analyze?the?value?of?IL-6/IL-10?for?the?evaluation?of?high-risk?ARDS?patients?and?the?diagnosis?of?death?in?ARDS?patients.?Results?The?expression?levels?of?IL-6?and?IL-10?in?serum?and?BALF，?the?ratio?of?IL-6/IL-10?and?the?fatality?rate?in?the?high-risk?group?were?higher?than?those?in?the?intermediate-risk?group，?and?the?intermediate-risk?group?was?higher?than?the?mild-risk?group，?and?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）;?The?ratio?of?IL-6/IL-10?in?serum?and?BALF?in?the?death?group?was?higher?than?that?in?the?survival?group，?and?the?difference?was?statistically?significant?（P<0.05）;?The?levels?of?mean?arterial?pressure?（MAP），?positive?end-expiratory?pressure?（PEEP）?and?OI?in?the?survival?group?were?significantly?higher?than?those?in?the?death?group，?while?the?intensive?care?unit?（ICU）?stay?time，?neutrophil?percentage?and?APACHE?Ⅱ?score?were?significantly?lower?than?those?in?the?death?group，?and?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?Logistic?regression?analysis?showed?that?IL-6/IL?-10，?APACHE?Ⅱ?score，?OI，?percentage?of?neutrophils，?and?ICU?stay?time?were?the?prognostic?factors?of?ARDS?patients?（P<0.05）.?ROC?results?showed?that?the?area?under?the?curve?（AUC）?of?the?IL-6/IL-10?ratio?for?evaluating?the?death?of?ARDS?patients?was?0.937，?the?corresponding?sensitivity?was?93.62%，?and?the?specificity?was?84.88%.?Conclusion?IL-6?and?IL-10?are?highly?expressed?in?the?serum?and?BALF?of?patients?with?ARDS，?and?the?ratio?of?IL-6/IL-10?is?increased.?The?two?are?related?to?the?severity?of?the?disease?and?can?be?used?to?evaluate?the?prognosis?of?patients.

[Key?words]?Acute?respiratory?distress?syndrome;?Interleukin-6;?Interleukin-10;?Prognosis

急性呼吸窘迫綜合征（acute?respiratory?distress?syndrome，ARDS）是在肺外或肺內(nèi)多種誘導(dǎo)因素互相作用下發(fā)生的臨床綜合征，研究顯示，ARDS的病死率高達(dá)40.00%[1-3]。找到有效診斷ARDS發(fā)生及預(yù)后的生物標(biāo)志物對疾病的診斷具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在ARDS的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，炎癥細(xì)胞及釋放的炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺腔滲出液體，造成肺的微血管通透性，進(jìn)一步造成非心源性肺水腫[4-6]。白細(xì)胞介素（interleukin?6，IL）-6、IL-10是與免疫功能相關(guān)的促炎和抗炎因子，其動(dòng)態(tài)水平變化在感染性炎癥疾病中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。已有研究表明，IL-6在輸血相關(guān)性ARDS患者血清中上調(diào)，并與ARDS患者的生活質(zhì)量密切相關(guān)[7-8]。因此，本研究通過檢測ARDS患者血清中IL-6、IL-10的表達(dá)，旨在探討IL-6/IL-10在ARDS中的作用及與患者病情和預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1??對象與方法

1.1??研究對象

選取2017年1月至2018年6月金華市中醫(yī)醫(yī)院收治的ARDS患者133例，根據(jù)氧合指數(shù)（oxygenation?index，OI）分為高危組[OI≤100mmHg（1mmHg=?0.133kPa），n=51]、中危組（100mmHg

1.2???方法

1.2.1??標(biāo)本采集??ARDS患者于入院當(dāng)日采集空腹靜脈血5ml置于EDTA-K2抗凝管中，室溫靜置15min后放入離心機(jī)，4℃下3000轉(zhuǎn)/min離心30min，取上層血清置于-80℃保存?zhèn)溆谩；颊哂诤粑鼨C(jī)上機(jī)前采用Olympus-P30纖維支氣管鏡提取肺泡灌洗液（bronchoalveolar?lavage?fluid，BALF），嚴(yán)格按照操作規(guī)范進(jìn)行操作，每次灌洗50ml，提取?BALF?20ml，留取標(biāo)本后及時(shí)送檢。

1.2.2???ELISA法檢測IL-6、IL-10水平??采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked?immunosorbent?assay，ELISA）檢測各組血清及BALF中的IL-6、IL-10表達(dá)水平，具體操作步驟按照ELISA試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.3??一般資料收集??收集患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、病因、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、外科手術(shù)史、體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）、入住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive?care?unit，ICU）時(shí)間、急性生理和慢性健康狀況評分（acute?physiology?and?chronic?health?score，APACHEⅡ）、心率（heart?rate，HR）、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比）。采用江蘇魚躍YE660A型血壓測量儀測定收縮壓（systolic?blood?pressure，SBP）和舒張壓（diastolic?blood?pressure，DBP）。采用邁瑞DCN2S型彩色多普勒超聲診斷儀測定平均動(dòng)脈壓（mean?arterial?pressure，MAP）。采用西門子EPOC型血?dú)夥治鰞x測定呼氣末正壓（positive?end-expiratory?pressure，PEEP）、動(dòng)脈血氧分壓（arterial?partial?pressure?of?oxygen，PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial?partial?pressure?of?carbon?dioxide，PaCO2）、吸入氣中的氧濃度數(shù)（fraction?of?inspination?oxygen，F(xiàn)iO2）等。OI=PaO2/FiO2。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS?22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；利用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）評價(jià)血清IL-6/IL-10水平對ARDS患者病情及預(yù)后的診斷價(jià)值，Logistic回歸分析法分析ARDS患者預(yù)后的影響因素，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??不同程度ARDS患者的血清IL-6和IL-10水平及病死率比較

高危組患者的血清IL-6、IL-10表達(dá)水平及IL-6/IL-10、病死率均高于中危組，中危組高于輕危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2??不同程度ARDS患者的BALF中IL-6和IL-10水平比較

高危組患者的BALF中IL-6、IL-10表達(dá)水平及IL-6/IL-10均高于中危組，中危組高于輕危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3??預(yù)后亞組臨床資料比較

以患者入院為研究起點(diǎn)，51d后患者痊愈或死亡為研究終點(diǎn)，將患者分為存活組（n=86）和死亡組（n=47）。存活組和死亡組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、外科手術(shù)史、病因、BMI、SBP、DBP、PaO2、PaCO2、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。存活組患者的MAP、PEEP、OI水平顯著高于死亡組，入住ICU時(shí)間、中性粒細(xì)胞百分比、APACHE?Ⅱ評分顯著低于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4??死亡組及存活組患者的血清IL-6和IL-10水平及IL-6/IL-10比較

死亡組患者的血清IL-6和IL-10水平均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5??死亡組及存活組患者的BALF中IL-6和IL-10水平及IL-6/IL-10比較

死亡組患者的BALF中IL-6和IL-10水平及IL-6/?IL-10均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

2.6??多因素Logistic回歸分析

以ARDS患者是否發(fā)生死亡為因變量，以血清IL-6/IL-10及APACHE?Ⅱ評分、SBP、DBP、MAP、PEEP、PaO2、PaCO2、OI、中性粒細(xì)胞百分比、入住ICU時(shí)間為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，IL-6/IL-10、APACHE?Ⅱ評分、OI、中性粒細(xì)胞百分比、入住ICU時(shí)間均是影響ARDS患者預(yù)后的因素（P<0.05），見表6。

2.7??血清IL-6/IL-10預(yù)測ARDS患者死亡的價(jià)值

ROC曲線顯示，血清IL-6/IL-10預(yù)測ARDS患者死亡的曲線下面積為0.937（95%CI：0.881～0.972），敏感度93.62%，特異性84.88%，見圖1。

3??討論

ARDS是臨床常見的急危重癥，表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸困難，病死率很高[10]。研究顯示，部分早期ARDS患者會逐漸康復(fù)，但部分患者會有持續(xù)的身體、心理及神經(jīng)認(rèn)知疾病，嚴(yán)重?fù)p害患者的生存質(zhì)量[11]。因此，早期識別影響ARDS預(yù)后的潛在危險(xiǎn)因素非常重要。

基礎(chǔ)研究表明，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致ARDS發(fā)生的重要原因，在ARDS階段發(fā)揮重要作用，主要與單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等的浸潤、促炎細(xì)胞因子的分泌有關(guān)[12-13]。IL-6是一種常見的炎癥因子，可被多種細(xì)胞分泌，并參與各種免疫反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)機(jī)體處于健康狀態(tài)下IL-6分泌較少，當(dāng)出現(xiàn)炎癥或感染狀態(tài)時(shí)，T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞會大量釋放IL-6[14]。研究表明，IL-6在輸血相關(guān)性急性肺損傷患者血清中的表達(dá)高于健康人群[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，ARDS高危組患者的血清及BALF中IL-6表達(dá)水平均高于中危組及輕危組患者，提示IL-6參與ARDS的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程，與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，推測其作用機(jī)制可能是IL-6不僅作為免疫調(diào)節(jié)因子，還參與炎癥反應(yīng)，可促使中性粒細(xì)胞趨化，從而加重肺損傷程度，促進(jìn)ARDS的發(fā)展。

IL-10是白細(xì)胞介素家族成員之一，由單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞合成[16]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生抗炎介質(zhì)，進(jìn)一步誘發(fā)抗炎反應(yīng)，而抗炎反應(yīng)又可下調(diào)炎癥反應(yīng)，促使病情好轉(zhuǎn)。研究表明，IL-10是肺內(nèi)重要的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，在維持肺內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。本研究中高危ARDS患者的血清及BALF中IL-10表達(dá)水平、IL-6/IL-10及病死率均高于中危和輕危組，提示IL-6、IL-10共同參與ARDS的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程，其作用機(jī)制可能是患者體內(nèi)發(fā)生劇烈炎癥反應(yīng)，致炎因子IL-6與抗炎因子IL-10

同時(shí)升高，兩者比例失調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控，最終機(jī)體在炎癥因子的作用下，肺泡上皮細(xì)胞被激活，中性粒細(xì)胞被招募到肺組織，導(dǎo)致ARDS。ARDS死亡患者的血清及BALF中IL-6/IL-10均高于存活者，存活組患者的血清MAP、PEEP、OI顯著高于死亡組，中性粒細(xì)胞百分比、APACHE?Ⅱ評分顯著低于死亡組。向琴等[17]研究顯示，IL-6/IL-10的檢測可作為診斷艾滋病合并肺孢子菌肺炎的潛在標(biāo)志。本研究ROC結(jié)果顯示，血清IL-6/IL-10評估ARDS患者死亡的曲線下面積為0.937，敏感度為93.62%，特異性為84.88%，提示IL-6/IL-10可用于ARDS患者預(yù)后的判斷，具有一定的臨床價(jià)值。

綜上所述，IL-6、IL-10在ARDS患者的血清及BALF中均呈高表達(dá)，且IL-6/IL-10升高。IL-6/IL-10可作為評估ARDS患者病情及預(yù)后的潛在血清標(biāo)志物，值得推廣和應(yīng)用。

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（收稿日期：2022–09–01）

（修回日期：2022–11–26）