MRI 及甲胎蛋白對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌射頻消融術(shù)后療效的評(píng)估價(jià)值

張劉璐，劉迎春，揭平平，堯麒，汪靜，劉勇

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝臟最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率分別居全部惡性腫瘤的第2 位和第3 位[1]。HCC 按照大體病理可分為巨塊型、結(jié)節(jié)型、小肝癌和彌漫型。HCC 治療一直是臨床關(guān)注的問(wèn)題，對(duì)HCC 術(shù)后隨訪、療效評(píng)估以及關(guān)注殘留病灶至關(guān)重要[2]，對(duì)小肝癌治療最為關(guān)鍵[3]。射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）是近年來(lái)臨床治療肝癌的一種成熟的微創(chuàng)方法，主要利用特制的電極探針在超聲等影像學(xué)引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肝癌病灶，通過(guò)射頻電流發(fā)射器發(fā)出電流并產(chǎn)生熱量使癌細(xì)胞凝固壞死和滅活[4]。RFA 具有創(chuàng)傷小、肝功能損傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)小肝癌治療尤為有價(jià)值，但也存在大病灶或病灶深面操作困難、滅活不徹底及腫瘤易復(fù)發(fā)等問(wèn)題[5]。目前的研究主要采用超聲、CT、MRI 檢查對(duì)RFA 治療HCC 的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，少見(jiàn)采用MRI 與AFP 結(jié)合對(duì)RFA 療效的評(píng)估。本研究對(duì)41 例經(jīng)RFA 治療的HCC 病人的術(shù)前術(shù)后MRI 與甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，旨在探究其在HCC 術(shù)后療效評(píng)價(jià)中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2019 年1 月—2021年6 月西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的HCC 病人41 例，男38 例，女3 例，年齡42～71 歲，中位年齡58 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HCC 診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》指南[6]；（2）明確診斷后在本院行RFA 及中西醫(yī)綜合治療；（3）MRI 檢查與AFP檢查資料完整，包括術(shù)前1 次、術(shù)后6 次（術(shù)后1、3、6、9、12、15 個(gè)月復(fù)查，每次2 種檢查間隔時(shí)間＜7 d）；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前MRI 檢查病灶長(zhǎng)徑≥4 cm、多發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移性肝癌；（2）合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重心、腎等重要臟器功能不全者；（3）孕期或哺乳期。

1.2 設(shè)備與方法 采用西門子Skyra 3.0 T MRI 設(shè)備，12 通道腹部線圈。掃描范圍自膈肌上緣平面至雙腎下極。掃描序列及參數(shù)：（1）橫斷面T1WI。TR 186 ms，TE 1.23 ms，F(xiàn)OV 296 mm×380 mm，矩 陣200×256，層厚6 mm，層間距1.2 mm，翻轉(zhuǎn)角70°。（2）橫斷面T2WI。TR 1 100 ms，TE 87 ms，F(xiàn)OV 296 mm×380 mm，矩陣200×320，層厚6 mm，層間距1.2 mm，翻轉(zhuǎn)角160°。（3）冠狀面T2WI。TR 1 200 ms，TE 87 ms，F(xiàn)OV 380 mm×380 mm，矩陣256×256；層厚5 mm，層間距1 mm，翻轉(zhuǎn)角154°。（4）脂肪抑制T2WI。TR 1 600 ms，TE 98 ms，F(xiàn)OV 296 mm×380 mm，矩陣208×320，層厚6 mm，層間距1.2 mm，翻轉(zhuǎn)角160°。（5）DWI。b 值取0、400、800 s/mm2，TR 6 400 ms，TE 56 ms，F(xiàn)OV 306 mm×380 mm，矩陣108×134，層厚6 mm，層間距1.2 mm。（6）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用橫斷面脂肪抑制T1WI 序列。TR 4.31 ms，TE 2.1 ms，F(xiàn)OV 337 mm×400 mm，矩陣211×384，層厚3 mm，層間距0.6 mm，翻轉(zhuǎn)角9°。增強(qiáng)檢查前經(jīng)靜脈團(tuán)注對(duì)比劑釓特酸葡胺（質(zhì)量濃度為5.654 g/15 mL，恒瑞醫(yī)藥），注射劑量0.2 mL/kg 體質(zhì)量，流率1.5～2.0 mL/s，于對(duì)比劑注射后20～25 s、50～60 s、180～240 s 分別行動(dòng)脈期、靜脈期、延遲期掃描。

1.3 影像分析 由2 名從事影像診斷工作經(jīng)驗(yàn)5年與7 年的醫(yī)師進(jìn)行MRI 影像評(píng)估，意見(jiàn)不一致時(shí)由1 名10 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)師判定。（1）病灶大?。簻y(cè)量病灶最大層面長(zhǎng)徑。（2）完全滅活：術(shù)區(qū)未見(jiàn)強(qiáng)化，其邊緣有或無(wú)炎性強(qiáng)化（炎性強(qiáng)化呈術(shù)區(qū)邊緣光滑、均勻環(huán)狀或線樣強(qiáng)化）。（3）殘留：術(shù)區(qū)邊緣可見(jiàn)小結(jié)節(jié)狀病灶，呈“快進(jìn)快出”式強(qiáng)化。（4）復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移：復(fù)發(fā)為殘留病灶增大和/或術(shù)區(qū)邊緣可見(jiàn)呈“快進(jìn)快出”式強(qiáng)化的新發(fā)病灶；轉(zhuǎn)移為術(shù)區(qū)以外的肝區(qū)或其他部位出現(xiàn)新發(fā)病灶，呈不規(guī)則環(huán)狀強(qiáng)化或不均勻強(qiáng)化。

1.4 AFP 檢測(cè) 用AFP 檢測(cè)試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法，Elecsys AFP，上海Roche 制藥），體外定量檢測(cè)人體血清中的AFP 值。根據(jù)AFP 值分為陽(yáng)性（AFP≥7.0 ng/mL）和陰性（AFP＜7.0 ng/mL）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)[M（P25，P75）]表示。采用Spearman 秩相關(guān)分析術(shù)前病灶長(zhǎng)徑大小與AFP、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率的相關(guān)性，r＜0.4 表示弱相關(guān)，0.4≤r≤0.6 表示中度相關(guān)，r＞0.6 表示強(qiáng)相關(guān)。采用Fisher 確切概率檢驗(yàn)比較術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移腫瘤的術(shù)前AFP 差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MRI 檢出率分析 術(shù)前MRI 共檢出41 個(gè)病灶，檢出率為100%（41/41）。術(shù)后第1 次復(fù)查MRI顯示病灶完全滅活39 例，殘留2 例；第2～4 次復(fù)查顯示殘留病灶穩(wěn)定。術(shù)后第5 次復(fù)查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶，2 例殘留病灶均復(fù)發(fā)。第6 次復(fù)查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移11 例。詳見(jiàn)圖1、2。術(shù)后第1～4 次復(fù)查，MRI 對(duì)病灶的檢出率持續(xù)在較低水平（4.88%）；第5、6 次MRI 檢出率隨復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移例數(shù)增加而上升。詳見(jiàn)表1。

圖1 病人男，46 歲。肝右葉小肝癌橫斷面MRI 影像。A-G 圖為術(shù)前影像。A 圖，T1WI 上病灶呈結(jié)節(jié)狀稍低信號(hào)。B、C 圖分別為T2WI 和脂肪抑制T2WI，病灶均呈稍高信號(hào)。D 圖，DWI（b=800 s/mm2）上病灶呈高信號(hào)。E-G 圖分別為動(dòng)脈期、門靜脈期和延遲期影像，病灶呈“快進(jìn)快出”式強(qiáng)化，并見(jiàn)包膜強(qiáng)化。H 圖為術(shù)后9 個(gè)月復(fù)查時(shí)的動(dòng)脈期影像，術(shù)區(qū)未見(jiàn)強(qiáng)化，邊緣炎性強(qiáng)化呈光滑、均勻線樣強(qiáng)化影。

圖2 病人男，61 歲。肝右葉小肝癌術(shù)后12 個(gè)月復(fù)查橫斷面MRI 影像。A、B 圖分別為動(dòng)脈期和動(dòng)脈晚期影像，術(shù)區(qū)邊緣復(fù)發(fā)病灶呈結(jié)節(jié)狀“快進(jìn)快出”式強(qiáng)化。

表1 HCC 術(shù)后復(fù)查MRI 及AFP 檢測(cè)結(jié)果

2.2 AFP 陽(yáng)性率分析 術(shù)前AFP 陽(yáng)性率為78.05%（32/41 例），陰性率21.95%（9/41 例）。術(shù)后第1、2 次AFP 陽(yáng)性率逐漸降低，第3、4 次復(fù)查時(shí)為0。術(shù)后第5 次復(fù)查，AFP 陽(yáng)性率增加；第6 次復(fù)查，AFP 陽(yáng)性率為34.15%，詳見(jiàn)表1。

2.3 術(shù)前病灶長(zhǎng)徑與術(shù)前AFP 及術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率的相關(guān)性分析 術(shù)前病灶長(zhǎng)徑1.0～3.6 cm，平均（2.61±0.57）cm。術(shù)前AFP 陽(yáng)性病人32 例，AFP 值為8.08～1 210 ng/mL，中位值18.27（8.34，45.34）ng/mL。術(shù)前平均病灶長(zhǎng)徑與AFP 中位值呈弱相關(guān)（r=0.381，P=0.014）；與術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率（26.83%，11/41）呈中度相關(guān)（r=0.537，P＜0.001）。

2.4 術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移腫瘤的術(shù)前AFP 比較 術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病人的術(shù)前AFP 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.083）。詳見(jiàn)表2。

表2 術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移腫瘤與術(shù)前AFP 對(duì)照 例

3 討論

MRI 具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、多序列成像等優(yōu)點(diǎn)，能夠清晰顯示HCC 病灶。AFP 是一種特殊糖蛋白，癌變的肝細(xì)胞具有合成AFP 的能力，AFP 升高是HCC 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。MRI 和AFP 值能夠從不同角度反映HCC 病灶變化，對(duì)術(shù)前術(shù)后HCC 病灶評(píng)價(jià)具有重要的價(jià)值。

3.1 MRI 的應(yīng)用價(jià)值 由于HCC 與正常肝細(xì)胞供血迥異，HCC 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)表現(xiàn)為典型的“快進(jìn)快出”式強(qiáng)化。這一強(qiáng)化特征是判斷HCC 的重要依據(jù)，有研究[7-8]表明增強(qiáng)MRI 可作為無(wú)創(chuàng)診斷肝癌的主要或一線成像方法。RFA 治療后，完全滅活的病灶在增強(qiáng)MRI 上無(wú)強(qiáng)化，而殘留、復(fù)發(fā)病灶由于富血供仍然會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)化[9]。術(shù)后病灶邊緣可存在炎性改變，強(qiáng)化比較常見(jiàn)，可持續(xù)數(shù)月，其原因是嗜中性粒細(xì)胞、活化肌成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在壞死區(qū)周圍大量積累，炎性水腫和肉芽增生，由于內(nèi)部血管通透性較高、壓力較大，血液循環(huán)受阻，潴留時(shí)間延長(zhǎng)，呈持續(xù)性強(qiáng)化趨勢(shì)[10-11]。需要注意的是，炎性強(qiáng)化要與術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)進(jìn)行鑒別，前者呈術(shù)區(qū)邊緣環(huán)狀、光滑、均勻線樣強(qiáng)化影，而殘留或復(fù)發(fā)病灶呈結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化。

3.2 術(shù)后殘留與首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)期分析 本研究41 例腫瘤中，術(shù)后2 例病灶殘留。術(shù)后1～9 個(gè)月（前4 次）復(fù)查病灶穩(wěn)定，可能與消融術(shù)后腫瘤遭受破壞損傷，大部分供血血管破壞，其新生血管再生需要一定時(shí)間，殘留血供不足有關(guān)[12]。而9～12 個(gè)月時(shí)（第5 次）復(fù)查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶，并且2 例殘留病灶均復(fù)發(fā)，提示術(shù)后9～12 個(gè)月期間為術(shù)后首次復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)期，尤其要注意殘留病灶是否復(fù)發(fā)。

3.3 MRI 與AFP 對(duì)病灶變化的評(píng)價(jià) MRI 可從解剖層面客觀反映HCC 情況，清楚顯示病灶部位、形態(tài)大小、信號(hào)、強(qiáng)化程度，反映滅活、殘留、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等情況。AFP 變化與肝癌細(xì)胞的活性和濃度有關(guān)，治療后AFP 大幅度下降說(shuō)明治療有效，若下降后再次反轉(zhuǎn)升高，預(yù)示有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移可能[13-14]。本研究中，術(shù)后第1、2 次AFP 陽(yáng)性率逐漸降低，第3、4 次復(fù)查時(shí)為0。第5、6 次MRI 檢查上可見(jiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶，同時(shí)AFP 陽(yáng)性率逐漸升高。因此，AFP 變化對(duì)病灶穩(wěn)定、進(jìn)展動(dòng)態(tài)觀察具有預(yù)測(cè)價(jià)值[15-16]。然而，AFP升高也可能是由其他少數(shù)腫瘤性病變（如女性附件區(qū)腫瘤等）引起，因此單一應(yīng)用AFP 評(píng)估HCC 可能有偏差。因此，本研究將MRI 與AFP 相結(jié)合，對(duì)病灶變化進(jìn)行分析。但研究結(jié)果顯示，手術(shù)前后MRI檢出率、AFP 陽(yáng)性率變化不完全一致。術(shù)前MRI 檢出率為100%，而AFP 陽(yáng)性率為78.05%，兩者并不相符。術(shù)后1～9 個(gè)月時(shí)，病灶處于穩(wěn)定時(shí)期，MRI 檢出率持續(xù)在較低水平（4.88%），AFP 陽(yáng)性率卻仍舊持續(xù)下降。MRI 檢出率、AFP 陽(yáng)性率變化不完全一致的原因是MRI 及AFP 2 種方法揭示HCC 的側(cè)重點(diǎn)不同，MRI 重在顯示形態(tài)學(xué)方面的客觀信息，AFP從生化角度反映癌細(xì)胞的情況，兩者均是衡量HCC的重要指標(biāo)，其指標(biāo)變化對(duì)HCC 評(píng)價(jià)具有“晴雨表”的作用，結(jié)合應(yīng)用能夠獲得更為準(zhǔn)確的信息，從而有助于臨床治療[17]。

本研究結(jié)果還顯示術(shù)前腫瘤長(zhǎng)徑大小與血清AFP 值呈弱相關(guān)。Nasteho 等[18]研究也顯示兩者呈弱關(guān)性（r=0.198，P=0.000 1），本研究結(jié)果與之基本一致。本研究中術(shù)前腫瘤長(zhǎng)徑大小與術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈中度相關(guān)，與文獻(xiàn)[19]報(bào)道的結(jié)果相符。提示腫瘤越大，其復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大。尤其采用RFA 治療時(shí)，病灶消融不徹底的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高，因此對(duì)較大病灶治療后定期隨訪很關(guān)鍵。本研究還顯示，術(shù)后有無(wú)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病人的術(shù)前AFP 陽(yáng)性、陰性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與文獻(xiàn)[20]報(bào)道的結(jié)果有差異。分析原因主要與納入條件設(shè)置的腫瘤大小有關(guān)，本研究納入病灶大小長(zhǎng)徑為1.0～3.6 cm，以小肝癌較多，而文獻(xiàn)[20]中沒(méi)有限制病灶的大小，較大腫瘤可能使AFP表達(dá)水平更高。

3.4 小結(jié) MRI 能夠從形態(tài)學(xué)、解剖學(xué)方面客觀反映HCC 病灶情況，AFP 可從生化角度揭示癌細(xì)胞的活性。本研究采用2 種檢查方法結(jié)合分析，揭示了HCC 術(shù)前術(shù)后指標(biāo)變化，從而為HCC 病人個(gè)性化治療方案制定、RFA 療效評(píng)價(jià)、動(dòng)態(tài)觀察及預(yù)后評(píng)估提供佐證。但本研究存在一定的局限性，隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，納入病灶偏小且為單發(fā)病灶。今后可以進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，納入多種類型病灶，并結(jié)合更多檢查及評(píng)價(jià)指標(biāo)豐富研究?jī)?nèi)容，進(jìn)行更深層次的研究。