醫(yī)藥固體制劑產(chǎn)線自動(dòng)布局及優(yōu)化算法研究

程孟璇，邱雪皎，劉霓昀，黨秀，繆怡君

（中國(guó)電子工程設(shè)計(jì)院有限公司，北京 100142）

在“工業(yè)4.0”和“中國(guó)制造2025”的戰(zhàn)略背景下，借助數(shù)字孿生技術(shù)能夠多、快、好、省、合規(guī)、智慧地創(chuàng)造下一代工廠。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，疊加國(guó)內(nèi)醫(yī)療體制改革、人口老齡化等因素的影響，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)飛速發(fā)展[1-2]。2022 年的《十四五醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出：醫(yī)藥工業(yè)將進(jìn)入加快創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展、推動(dòng)產(chǎn)業(yè)鏈現(xiàn)代化、更高水平融入全球產(chǎn)業(yè)體系的高質(zhì)量發(fā)展新階段。在數(shù)字化的背景下，利用數(shù)字化的方法實(shí)現(xiàn)符合醫(yī)藥行業(yè)布局邏輯和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）的制藥工廠自動(dòng)布局對(duì)醫(yī)藥行業(yè)尤為重要[3]。在醫(yī)藥領(lǐng)域，固體制劑占據(jù)著國(guó)際用藥主流劑型的地位，且在國(guó)際市場(chǎng)中，其預(yù)計(jì)將以6.5%的市場(chǎng)增長(zhǎng)率快速上升[4]。固體制劑工藝設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化程度高且通用性強(qiáng)，工藝流程成熟穩(wěn)定，具有典型性，因此本文選擇以固體制劑為切入點(diǎn)進(jìn)行數(shù)字化自動(dòng)工藝布局設(shè)計(jì)。

固體制劑工廠不同于其他高科技廠房，工藝房間眾多，且制藥工序長(zhǎng)、工藝復(fù)雜，在布局設(shè)計(jì)時(shí)不僅要考慮生產(chǎn)工藝流程的流暢性[5-8]，還要考慮到GMP 中一些為保證藥品質(zhì)量和安全設(shè)置的條例。其中最主要的一點(diǎn)，就是在制藥工廠中的主要設(shè)備需要布置在單獨(dú)的房間中形成一個(gè)工藝站，而不是簡(jiǎn)單的流水線大開(kāi)間式廠房。這就使得這些設(shè)備和相應(yīng)的設(shè)備間綁定為一個(gè)整體?？紤]到此特殊需求，在自動(dòng)工藝布局時(shí)可以引入模塊化的思想，將設(shè)備房間模塊化[9]。那么工藝布局就簡(jiǎn)化為一定約束條件下的矩形排樣問(wèn)題，尋求合適的算法解決矩形排樣問(wèn)題即可找到工藝布局的最優(yōu)解[10-12]。

1 自動(dòng)工藝布局流程

進(jìn)行制藥工廠工藝布局設(shè)計(jì)，首先要對(duì)工藝流程及工藝設(shè)備進(jìn)行梳理，即傳統(tǒng)制藥工廠設(shè)計(jì)的第一步——物料衡算及設(shè)備選型；確定工藝流程及工藝設(shè)備后，將工藝設(shè)備固化在設(shè)備模塊中，并形成符合制藥工程要求的設(shè)備房間模塊；最后，由于廠房的布局設(shè)計(jì)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染，因此布局設(shè)計(jì)時(shí)需要按照工藝流程對(duì)設(shè)備房間進(jìn)行矩形排樣，形成自動(dòng)工藝布局[13]。

1.1 物料衡算及設(shè)備選型

普通口服制劑種類(lèi)雖然繁多，但生產(chǎn)工藝流程之間相差并不大，一般都包含粉碎、篩分、稱量、配制、制粒、干燥、總混、劑型塑型、內(nèi)包裝、外包裝等工序，主要區(qū)別僅在于劑型不同（如壓片、包衣、膠囊、顆粒）和包裝形式不同（如板、瓶），導(dǎo)致劑型塑型和包裝工序的設(shè)備型式有所不同[14-16]。由于片劑工藝流程普適性高，因此以片劑為例進(jìn)行工藝流程梳理，如圖1 所示，按照該工藝流程進(jìn)行物料衡算和設(shè)備選型工 作。

圖1 片劑的典型工藝流程圖Fig.1 Typical technological process of tablets

物料衡算是固體制劑工藝設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，決定了各工序的生產(chǎn)能力，為各工序的設(shè)備選型提供依據(jù)。設(shè)備選型則依據(jù)各工序每班生產(chǎn)能力，結(jié)合各工序的生產(chǎn)類(lèi)型、工作時(shí)間計(jì)算各工序設(shè)備單批最低的生產(chǎn)能力。依據(jù)設(shè)備單批最低生產(chǎn)能力進(jìn)行設(shè)備選型，從工藝設(shè)備數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇符合產(chǎn)能要求的設(shè)備型號(hào)和所需設(shè)備數(shù)量。

1.2 設(shè)備及房間模塊化

確定設(shè)備選型及數(shù)量后，即可確定所需設(shè)備三維空間需求的設(shè)備級(jí)關(guān)鍵參數(shù)，包括：設(shè)備外型、投影面積、上料方式、輔助設(shè)備、人員操作空間、設(shè)備朝向等。采用模塊化的方法對(duì)固體制劑的主要工序進(jìn)行總結(jié)，形成結(jié)構(gòu)化、圖形化的設(shè)備級(jí)二維模塊[17-18]。因此，在自動(dòng)布局時(shí)，只須運(yùn)行代碼檢查圖形有無(wú)相互干涉情況，即可判斷設(shè)備級(jí)空間需求是否得到滿足，這有助于判定結(jié)果的有效性并簡(jiǎn)化排布算法。以某一膠囊填充機(jī)為例，其設(shè)備級(jí)二維模塊如圖2 中所示。為標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)備級(jí)二維模塊，在構(gòu)建模塊時(shí)應(yīng)將設(shè)備操作面統(tǒng)一設(shè)置在y 軸的正方向上。另外，結(jié)合實(shí)際工廠布局需求，在布局設(shè)備房間時(shí)，二維圖塊的y 軸正方向應(yīng)置于設(shè)備間門(mén)的同方向，以實(shí)現(xiàn)設(shè)備操作面在靠近門(mén)一側(cè)的設(shè)備朝向需求。

圖2 某一膠囊填充機(jī)的設(shè)備級(jí)二維模塊Fig.2 Equipment level 2D module of a capsule filling machine

將設(shè)備級(jí)二維模塊及工藝要求固化在矩形的設(shè)備間中，可得到房間級(jí)二維模塊（包括生產(chǎn)房間、輔助房間、輔機(jī)房間及過(guò)道）。根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、人物流分離、物流路徑最短、潔凈級(jí)別協(xié)調(diào)等要求，運(yùn)用幾何排列算法、模擬退火算法等，將房間級(jí)二維模塊的矩形進(jìn)行排布優(yōu)化（常用排布為“回字形”、“L 字形”、“一字形”等），即可得到多方案自動(dòng)工藝布局。本文將以某制藥工廠實(shí)際產(chǎn)能需求及工藝布局為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，以Visual Studio 可視化可編程軟件為基礎(chǔ)手段，重新進(jìn)行數(shù)字化自動(dòng)工藝布局設(shè)計(jì)，并與當(dāng)前布局方案進(jìn)行對(duì)比分析，以驗(yàn)證自動(dòng)工藝布局的合理性。

2 算法基礎(chǔ)

2.1 幾何排列算法

自動(dòng)工藝布局的算法中主要用到的幾何排列算法為：判斷兩矩形是否會(huì)互相干涉，即是否發(fā)生重疊。具體幾何排列算法流程如圖3 所示：首先，求解兩個(gè)矩形在x方向和y方向上的最大坐標(biāo)和最小坐標(biāo)；然后，進(jìn)行一系列判斷，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是，若在x方向或y方向上，滿足其中一個(gè)矩形的最小坐標(biāo)大于等于另一個(gè)矩形的最大坐標(biāo)，或者其中一個(gè)矩形的最大坐標(biāo)小于等于另一個(gè)矩形的最小坐標(biāo)，則可得到矩形A與矩形B 不重疊，反之，則重疊。

圖3 幾何排列算法流程圖Fig.3 Flow chart of geometric arrangement algorithm

2.2 模擬退火算法

退火是指將固體加熱至溫度足夠高，隨后以足夠慢的速度進(jìn)行降溫，從而釋放內(nèi)部應(yīng)力，使得原子得以重新排列，當(dāng)溫度降為常溫時(shí)達(dá)到基態(tài)。模擬退火算法就是仿照固體退火的過(guò)程，尋求全局最優(yōu)解的算法[19]，其基本流程圖如圖4 所示。首先，溫度T充分大，并隨機(jī)生成初始解，定義評(píng)價(jià)函數(shù)S（x），并將初始解代入評(píng)價(jià)函數(shù)得到S（x）；而后通過(guò)臨界擾動(dòng)得出新解并代入評(píng)價(jià)函數(shù)S（x'）；之后計(jì)算ΔS=S（x'）-S（x），若ΔS≤ 0，則新解直接替代原解，反之，則按照Metropolis 準(zhǔn)則接受新解，具體為以e-ΔS/T的概率接受新解。當(dāng)達(dá)到迭代次數(shù)后，判斷是否滿足終止條件，若滿足則終止程序，反之則重置迭代次數(shù)并繼續(xù)迭代優(yōu)化。

圖4 模擬退火算法流程圖Fig.4 Flow chart of simulated annealing algorithm

3 數(shù)學(xué)模型

3.1 假設(shè)條件

根據(jù)實(shí)際布局要求和上述算法基礎(chǔ)，對(duì)制藥數(shù)字化自動(dòng)工藝布局問(wèn)題中的數(shù)學(xué)模型作出如下假設(shè)和統(tǒng)一：

（1）房間級(jí)二維模塊i的位置為其中心坐標(biāo)的位置（xi，yi），設(shè)置其短邊邊長(zhǎng)為wi，其長(zhǎng)邊邊長(zhǎng)為li；

（2）第一個(gè)排布的房間級(jí)二維模塊的左下角為坐標(biāo)原點(diǎn)；

3.2 約束條件

根據(jù)GMP 和實(shí)際布局需要，在進(jìn)行矩形排樣時(shí)設(shè)定以下約束條件，以標(biāo)準(zhǔn)化矩形設(shè)置條件：

（1）在房間排布時(shí)，默認(rèn)以房間短邊li排布在x方向，通常在3～4m 范圍內(nèi)；

（2）主要設(shè)備房間要沿著主要物流路徑（即潔凈走廊）順次排列；

（3）利用3.1 中的幾何排列算法，使得兩相鄰房間不出現(xiàn)干涉或重疊的情況；

（4）主要工藝房間的相對(duì)順序不變；

（5）中間只放中轉(zhuǎn)間（在實(shí)際的藥廠中最常使用的排布方式）

3.3 目標(biāo)函數(shù)

規(guī)定布局面積S為評(píng)估算法的目標(biāo)函數(shù)，將目標(biāo)函數(shù)作如下定義：

式中i——設(shè)備間總數(shù)量；

Lm——設(shè)備m的短邊長(zhǎng)，即矩形在x方向的邊長(zhǎng)；

Wm——設(shè)備m的長(zhǎng)邊長(zhǎng)，即矩形在y方向的邊長(zhǎng)。

3.4 算法流程

（1）將所有矩形模塊按照一維方向進(jìn)行順次排列，如圖5 所示，并計(jì)算除中轉(zhuǎn)間的總長(zhǎng)度，記作L，則其中m為房間級(jí)二維模塊總數(shù)量，且由于中轉(zhuǎn)間在布局中間位置，可在其他房間完成布局后考慮，因此將房間m（即最后一個(gè)房間）記作中轉(zhuǎn)間。

圖5 一維矩形模塊排列方式Fig.5 Arrangement method of one-dimensional rectangular modules

生成初始解，即所有主要工藝房間按照工藝順序依次排列，輔助房間按順序依次排列。例如：若房間1～ 6 為按工序排列的主工藝房間，房間7～ 13 為輔助間，且其中房間13 為中轉(zhuǎn)間。將房間順次排列記作初始解a=a0，則a0=（1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13）。

進(jìn)入循環(huán)，并將回字形布局方案記作f（a）。對(duì)應(yīng)排列順序形成的布局形式如圖6（a）所示，從坐標(biāo)原點(diǎn)開(kāi)始沿矩形1～ 4 的順序依次按照a0數(shù)組順序布入房間級(jí)二維模塊。由于矩形周長(zhǎng)固定，當(dāng)矩形越接近正方形時(shí)整個(gè)矩形布局面積越小，因此設(shè)置一個(gè)參照邊長(zhǎng)L/4。在圖6（a）中的布局結(jié)構(gòu)整個(gè)矩形布局的長(zhǎng)為x+y+z，即由矩形一搭疊矩形二和矩形四共同組成。為實(shí)現(xiàn)整個(gè)矩形布局面積在當(dāng)前房間次序下最小，可引入搭疊原則，即讓矩形一、三的長(zhǎng)略小于L/4，矩形二、四的長(zhǎng)略大于L/4，這樣可使得整個(gè)布局更接近正方形。例如，以圖6 所示模塊為例，其具體實(shí)現(xiàn)步驟為：房間1～ 3 布局在矩形一中，且其長(zhǎng)度和小于L/4，且房間1～ 4 的長(zhǎng)度和大于L/4，則房間1～ 3 布局在矩形一中，房間4 在矩形二中；房間4～ 5 布局在矩形二中，且其長(zhǎng)度和小于L/4，而房間4～ 6 的長(zhǎng)度和大于L/4，因此將房間4～ 6 布局在矩形二中，房間7 進(jìn)入矩形三中，以此類(lèi)推，直至除中轉(zhuǎn)間外所有房間均布局到矩形一到四中。所有模塊放入矩形一到四中后，將每個(gè)矩形中的所有模塊以寬度最大的模塊的寬度為基準(zhǔn)，補(bǔ)齊所有模塊，如圖6（b）中的紅色虛線框所示，使得布局的每條邊上的房間級(jí)二維模塊等寬，最后在布局中間放入中轉(zhuǎn)間，即可得到最接近正方形的布局方案，也就是f（a）。

圖6 對(duì)應(yīng)排列順序形成的布局形式Fig.6 The layout form by the corresponding arrangement order

對(duì)于布局方案f（a），其矩形一和矩形三的長(zhǎng)邊邊長(zhǎng)差記作Δl，矩形二和矩形四的寬邊邊長(zhǎng)差記作Δw，迭代（方案改變）次數(shù)n記為0。

（2）進(jìn)入全局判定條件，若滿足全局判定條件則立即跳出循環(huán)并輸出滿足全局判定條件的解。設(shè)回字型布局方案的面積利用率為s，則：

其中，房間理論最小面積是由設(shè)備清單決定的所有房間級(jí)二維模塊（含走廊）的最小面積，而房間實(shí)際面積為整個(gè)布局的面積，當(dāng)房間實(shí)際面積越小時(shí)，布局的面積利用率越高。設(shè)定全局判定條件為s≥0.6，若滿足，則直接退出全局循環(huán)，并輸出之前所有方案結(jié)果xn；若不滿足，則輸出結(jié)果xn，并進(jìn)入局部判斷條件，判斷是否進(jìn)入循環(huán)。其中，xn=（an，s，Δl+Δw）。

（3）進(jìn)入局部判斷條件。

若Δl+Δw≥2，則不滿足局部判斷條件，進(jìn)入局部循環(huán)，那么：將所有房間順序進(jìn)行微調(diào)，文中稱為“變異”，調(diào)整方式如圖7 所示，將所有房間（除中轉(zhuǎn)間在中間固定）逆時(shí)針?lè)较蚺懦蓤A圈并依次取房間級(jí)二維模塊排布至圖6 所示布局中，變異則是將以下一房間為起點(diǎn)取至所有房間進(jìn)入布局中為止。變異后繼續(xù)對(duì)該回字型布局方案進(jìn)行判定，并輸出當(dāng)前結(jié)果。

圖7 算法中房間順序變異方式Fig.7 Room order mutation method in the algorithm

若Δl+Δw＜2，則認(rèn)為面積利用率較高，達(dá)到局部最優(yōu)解，跳出局部循環(huán)，并在“進(jìn)化”和進(jìn)化次數(shù)判定后重新進(jìn)入循環(huán)初始位置當(dāng)中。將所有主工藝房間重新按順序排列，即（1，2，3，4，5，6），再將所有除中轉(zhuǎn)間外其他房間以隨機(jī)的方式放入主工藝房間之間，形成新的房間排序，在本算法中將此種變化稱為“進(jìn)化”，進(jìn)化次數(shù)加一。若進(jìn)化次數(shù)不大于程序所設(shè)置的進(jìn)化次數(shù)上限，則繼續(xù)對(duì)進(jìn)化后的回字型布局方案進(jìn)行條件判定，并輸出當(dāng)前結(jié)果；若進(jìn)化次數(shù)大于所設(shè)置的進(jìn)化次數(shù)上限，則直接輸出之前所有方案結(jié)果（x0，…，xn-1）。

（4）輸出所有結(jié)果并結(jié)束。

基于最優(yōu)位置算法和模擬退火算法的醫(yī)藥固體制劑自動(dòng)布局算法框圖如圖8 所示。

圖8 自動(dòng)布局算法框圖Fig.8 Automatic layout algorithm block diagram

4 實(shí)例應(yīng)用

本研究將模擬退火算法應(yīng)用于醫(yī)藥工藝布局中，旨在尋找工藝布局的面積最優(yōu)解，結(jié)合傳統(tǒng)設(shè)計(jì)對(duì)醫(yī)藥廠房進(jìn)行輔助設(shè)計(jì)。

以某實(shí)際固體制劑項(xiàng)目A 為例，其實(shí)際布局如圖9 所示，整個(gè)廠房布局占地S=586.6 m2，主要項(xiàng)目參數(shù)為：

圖9 項(xiàng)目A 平面布局圖紙（簡(jiǎn)化）Fig.9 Plan Layout Drawing of Project A（simplified version）

產(chǎn)品名：X

產(chǎn)品類(lèi)型：包衣片

單位產(chǎn)品重量：0.5 g/片

產(chǎn)能：90 000 000 片/年

產(chǎn)品產(chǎn)能比例：0.4

包裝：10片/板，2板/ 盒，5盒/包，10包/箱

年生產(chǎn)天數(shù)：250 天

日生產(chǎn)時(shí)間：12～ 14 h/天

班次：2 班/天

每班工作時(shí)間：6～ 7 h

產(chǎn)線數(shù)量：1

將產(chǎn)品關(guān)鍵參數(shù)輸入到系統(tǒng)程序中（如圖10 所示），按照實(shí)際所需生產(chǎn)產(chǎn)能進(jìn)行物料衡算和設(shè)備選型，得到相應(yīng)的設(shè)備和房間需求后進(jìn)行基于模擬退火算法和幾何排布算法的矩形排樣，進(jìn)行多次迭代及優(yōu)化后得到面積利用情況最優(yōu)的布局方案（如圖11 所示）。整個(gè)布局長(zhǎng)度為33.20 米，寬度為15.50 米，總面積為S=514.6 m2。

圖10 系統(tǒng)程序輸入?yún)?shù)界面Fig.10 System program input parameter interface

圖11 固體制劑自動(dòng)布局最優(yōu)方案（供參考）Fig.11 Optimal solution of automatic layout for solid preparation（for reference）

項(xiàng)目A 原圖紙與自動(dòng)布局方案房間具體尺寸的對(duì)比情況如表1 所示，在符合設(shè)備尺寸要求的前提下，大部分房間尺寸都有所縮小，廠房布局面積得到一定程度優(yōu)化。

表1 項(xiàng)目A 原圖紙與自動(dòng)布局方案房間尺寸對(duì)比Tab.1 Comparison of room dimensions between original drawings of project A and automatic layout scheme

通過(guò)對(duì)比圖9 和圖11 可知，自動(dòng)布局方案包括原圖紙中的所有功能間，且設(shè)計(jì)按照最大限度地避免污染、交叉污染原則，符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。

通過(guò)上述智能化手段，多次迭代尋求布局方案，可以在方案設(shè)計(jì)階段，作為輔助手段提高設(shè)計(jì)效率。

5 結(jié)束語(yǔ)

本文基于模擬退火算法，采用數(shù)字化手段得到一個(gè)面積相對(duì)較優(yōu)的布局方案，符合當(dāng)下社會(huì)中建立高效型、節(jié)約型企業(yè)的要求，其核心是使模擬退火算法在醫(yī)藥工藝布局中發(fā)揮一定的應(yīng)用潛力，為醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)領(lǐng)域提供了一種新的思路和方法。

本文提到的方法可結(jié)合傳統(tǒng)設(shè)計(jì)對(duì)醫(yī)藥廠房進(jìn)行輔助設(shè)計(jì)，無(wú)法替代傳統(tǒng)設(shè)計(jì)。未來(lái)將繼續(xù)進(jìn)行大量數(shù)據(jù)采集以進(jìn)一步完善和優(yōu)化本方法，達(dá)到模擬真實(shí)醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)的目標(biāo)，為行業(yè)的發(fā)展帶來(lái)突破，為醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)提供更加科學(xué)、高效的解決方案。