王國(guó)峰,徐煒棉,楊凱瑞,李 寧
心力衰竭具有高死亡率和高再住院率的特點(diǎn),尤其在老年病人中,已成為全球性公共問(wèn)題[1]。運(yùn)動(dòng)療法是預(yù)防老年心力衰竭發(fā)作和進(jìn)展的有效干預(yù)措施,并已被多個(gè)臨床指南推薦[2]。運(yùn)動(dòng)耐量證實(shí)是相較于心臟功能,如左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)重要的預(yù)后指標(biāo),運(yùn)動(dòng)療法通過(guò)外周和中樞機(jī)制介導(dǎo),改善骨骼肌質(zhì)量和功能,調(diào)節(jié)外周血管內(nèi)皮功能和神經(jīng)體液的相互作用[3]。然而,上述變化不能解釋運(yùn)動(dòng)有益療效的相關(guān)機(jī)制。近年來(lái),隨著有氧間歇訓(xùn)練對(duì)老年心血管疾病的療效被證實(shí),氧化應(yīng)激反應(yīng)在心血管疾病中的作用逐漸被關(guān)注。高敏等[4]研究顯示,氧化應(yīng)激的短暫和適量產(chǎn)生充當(dāng)調(diào)節(jié)能量代謝和蛋白質(zhì)合成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,有助于適度運(yùn)動(dòng)引起的生理功能適應(yīng)。李杰等[5]研究指出,心力衰竭病人過(guò)度的氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞凋亡和鈣超載,影響病人預(yù)后。既往臨床多關(guān)注輕度、中度有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心力衰竭氧化應(yīng)激及預(yù)后的影響[6],高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)后老年心力衰竭病人氧化應(yīng)激的波動(dòng)情況及其與病人心功能及預(yù)后的相關(guān)性研究較少。本研究納入276例老年心力衰竭病人,旨在探討老年心力衰竭病人運(yùn)動(dòng)前后氧化應(yīng)激變化情況,并分析其與心功能和預(yù)后的相關(guān)性。
1.1 研究對(duì)象 選取2017年3月—2020年4月于我院就診的276例老年心力衰竭病人。納入標(biāo)準(zhǔn):符合急慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];年齡60~80歲;原發(fā)性心力衰竭,首次發(fā)病;心功能分級(jí)Ⅰ~Ⅲ級(jí);接受并可耐受高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)。病人或家屬簽署知情同意書,本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):病人入組前30 d內(nèi)出現(xiàn)急性冠脈綜合征或既往有心臟手術(shù)史;存在嚴(yán)重瓣膜性疾病;因肌肉、關(guān)節(jié)、骨骼等問(wèn)題無(wú)法進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練;既往規(guī)律運(yùn)動(dòng)。剔除標(biāo)準(zhǔn):依從性差,不能按時(shí)配合研究數(shù)據(jù)采集;高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)期間死亡;研究過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥不能繼續(xù)完成研究。
1.2 研究方法 所有病人均接受3個(gè)月的高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練,記錄病人入院時(shí)及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后活性氧代謝物(d-ROM)值,記錄心功能指標(biāo)。采用Pearson相關(guān)分析d-ROM改變量(△d-ROM)與病人心功能指標(biāo)的相關(guān)性;根據(jù)△d-ROM值變化情況將病人分為正性組和負(fù)性組,使用Kaplan-Meier 分析△d-ROM值對(duì)病人預(yù)后的影響;記錄病人預(yù)后情況,根據(jù)病人預(yù)后情況分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組,采用Logistic多因素分析老年心力衰竭病人運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。
1.3 資料收集 入院后24 h內(nèi)收集病人一般資料,包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、心功能分級(jí)、合并癥、血壓、藥物治療、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等。同時(shí)收集運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練前及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后d-ROM值,并于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練結(jié)束后記錄病人心功能指標(biāo)、預(yù)后等情況。
1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 于入院時(shí)采集病人空腹外周靜脈血5mL,室溫靜置30 min后,在4℃條件下,以3 000 r/min離心,15 min后取上清液,置于-80 ℃冰箱中待檢。采用全自動(dòng)生化分析儀(Beckman Coulter,AU5800,US)測(cè)量血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血紅蛋白等指標(biāo)。
1.3.2 d-ROM測(cè)量方法 于入院時(shí)及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后,在4 ℃條件下,以3 000 r/min離心,15 min后取上清液,置于-80 ℃冰箱中血清樣品,使用自由基分析儀(FREE Carpe Diem;Wismerll,Japan)及d-ROM試劑盒(DI-003b,Wismerll)進(jìn)行d-ROM測(cè)定?!鱠-ROM=運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后d-ROM-入院時(shí)d-ROM。
1.3.3 心功能指標(biāo)測(cè)量 于入院時(shí)及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后使用全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀(Roche,Cobase 601,Switzerland)及其配套酶聯(lián)免疫試劑盒測(cè)量病人超敏心肌肌鈣蛋白T(hs-cTnT)、N末端B型利鈉肽前體(N terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平。使用心臟超聲(Philips,Affiniti30,Netherlands)測(cè)定病人心功能指標(biāo),包括左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、LVEF、左心房容積(left atrial volume,LAV)等。
1.3.4 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 訓(xùn)練后使用呼出氣體分析儀(Cpex-1;Inter Reha Japan)通過(guò)逐次呼吸法進(jìn)行呼出氣體分析,測(cè)量病人峰值攝氧量(peak oxygen uptake,VO2)、峰值二氧化碳產(chǎn)生量(carbon dioxide production,VCO2)和分鐘通氣量(minute ventilation,VE)。
1.4 隨訪 隨訪1年,記錄病人預(yù)后情況,將發(fā)生心力衰竭全因死亡或隨訪過(guò)程中需進(jìn)行輔助系統(tǒng)植入治療定義為預(yù)后不良。預(yù)后良好定義為未發(fā)生相關(guān)事件。
2.1 隨訪結(jié)果 老年心力衰竭病人訓(xùn)練前后氧化應(yīng)激變化及其與心功能的相關(guān)性分析 老年心力衰竭病人訓(xùn)練前后氧化應(yīng)激素與心功能指標(biāo)變化見(jiàn)表1。Pearson相關(guān)系數(shù)分析顯示:△d-ROM值與病人hs-cTnT、NT-proBNP呈正相關(guān)(P<0.001),與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.001),與LVEDD、LAV無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。
表1 老年心力衰竭病人運(yùn)動(dòng)前后氧化應(yīng)激及心功能變化(±s)
表2 △d-ROM值與老年心力衰竭病人心功能指標(biāo)的相關(guān)性分析
2.2 △d-ROM值與病人預(yù)后的相關(guān)性分析 根據(jù)△d-ROM值的變化情況將病人分為正性組[△d-ROM值為40.65(18.78,60.43)mmol/L]152例和負(fù)性組[△d-ROM值為-30.87(-55.42,-10.64)mmol/L]124例。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示:正性組預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)高于負(fù)性組(Log Rankχ2=4.412,P=0.036)。詳見(jiàn)圖1。
圖1 △d-ROM值與病人預(yù)后的Kaplan-Meier曲線
2.3 老年心力衰竭病人預(yù)后的單因素分析 接受運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的276例老年病人中44例預(yù)后不良病人為預(yù)后不良組,232例預(yù)后良好病人為預(yù)后良好組。預(yù)后不良組訓(xùn)練后BMI、NT-proBNP、△d-ROM、VE/VCO2高于預(yù)后良好組,LVEF低于預(yù)后良好組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。
表3 老年心力衰竭病人預(yù)后的單因素分析
2.4 老年心力衰竭病人運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后預(yù)后不良的影響因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示:BMI(OR=1.305)、△d-ROM(OR=1.428)、VE/VCO2(OR=1.249)是老年心力衰竭病人預(yù)后危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。
表4 老年心力衰竭病人預(yù)后不良的影響因素分析
運(yùn)動(dòng)療法是防止老年心力衰竭病人發(fā)生不良心血管事件的重要方法,能有效改善病人骨骼肌質(zhì)量和功能,調(diào)節(jié)外周血管內(nèi)皮功能和神經(jīng)體液的相互作用[8]。相關(guān)研究指出,運(yùn)動(dòng)療法可影響病人活性氧產(chǎn)生和抗氧化防御之間的平衡,且適度產(chǎn)生活性氧有利于老年心力衰竭病人運(yùn)動(dòng)生理適應(yīng)[9]。Aimo等[10]研究指出,活性氧過(guò)度累積通過(guò)氧化膜磷脂、蛋白質(zhì)和DNA誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡,增加老年心力衰竭病人預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。因此,臨床將長(zhǎng)期輕度、中度有氧運(yùn)動(dòng)或間歇高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)應(yīng)用于老年心力衰竭病人中,探討其對(duì)病人氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響[11]。本研究納入老年心力衰竭病人,探討高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)后病人氧化應(yīng)激變化情況及其對(duì)病人預(yù)后的影響。
Kiyuna等[12]研究顯示,血清d-ROM值與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)病人紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)評(píng)估的嚴(yán)重程度相關(guān),且高d-ROM組因心力衰竭惡化再入院率明顯增加。本研究結(jié)果顯示,△d-ROM值越高老年心力衰竭病人心功能及預(yù)后越差?;钚匝鯀⑴c能量代謝、蛋白質(zhì)合成和線粒體生物過(guò)程,與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的氧化應(yīng)激輕度增加有利于改善老年心力衰竭病人預(yù)后[13]。由于老年心力衰竭病人線粒體DNA病理?yè)p傷,無(wú)法處理過(guò)量活性氧,導(dǎo)致活性氧異常累積。因此,因急性運(yùn)動(dòng)而異常增加的活性氧反映了老年心力衰竭病人對(duì)過(guò)度氧化應(yīng)激的不當(dāng)處理。Chen等[14]關(guān)于活性氧對(duì)心肌細(xì)胞功能影響的研究指出,心肌細(xì)胞損傷越重,對(duì)活性氧的代謝越差。另一方面,過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、羰基蛋白質(zhì)和脂褐質(zhì)增加,破壞細(xì)胞膜功能,促進(jìn)細(xì)胞凋亡;誘導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮失活,加速血管內(nèi)皮功能及心肌細(xì)胞損傷,增加老年心力衰竭病人不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。
老年心力衰竭病人運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后預(yù)后影響因素較多。既往研究顯示,NT-proBNP、LVEF是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后老年心力衰竭病人不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[15],但本研究結(jié)果中未得到相似結(jié)論,分析可能因?yàn)榧{入的人群中包含了射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)和HFpEF病人,因此NT-proBNP、LVEF預(yù)測(cè)效果欠佳。本研究結(jié)果顯示,△d-ROM值、BMI、VE/VCO2為老年心力衰竭病人不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。分析認(rèn)為:高BMI病人中脂質(zhì)(如氧化低密度脂蛋白超載),導(dǎo)致促炎泡沫細(xì)胞形成,增加病人容量超負(fù)荷,促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡[16]。Pena等[17]關(guān)于肥胖與心臟代謝變化的研究指出,過(guò)量脂質(zhì)通過(guò)巨噬細(xì)胞代謝機(jī)制誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞極化,引起循環(huán)葡萄糖和脂肪酸底物變化,增加心肌細(xì)胞脂毒性和缺氧。Sciomer等[18]研究顯示,病人高脂質(zhì)狀態(tài)導(dǎo)致機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)。炎癥反應(yīng)釋放的循環(huán)促炎細(xì)胞因子與M1巨噬細(xì)胞極化存在潛在協(xié)同機(jī)制,通過(guò)代謝底物、激素、局部炎癥信號(hào)分子、機(jī)械拉伸和缺氧誘導(dǎo)信號(hào)誘導(dǎo)心功能損傷。VE/VCO2被認(rèn)為是通氣效率和自主神經(jīng)功能的標(biāo)志物,與心力衰竭病人肺灌注不良、休息和運(yùn)動(dòng)期間心排血量受損、早期乳酸積累、骨骼肌和化學(xué)感受器敏感性升高及去適應(yīng)有關(guān)。Izawa等[19]研究顯示,VE/VCO2是心血管疾病死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。Valentim等[20]研究顯示,VCO2在10.1~13.9 mL/(kg·min)的基礎(chǔ)上增加VE/VCO2,可提高對(duì)心血管高死亡率病人的分層管理。進(jìn)一步證實(shí)VE/VCO2在老年心力衰竭病人預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值。
綜上所述,運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后△d-ROM值越高的病人心功能及預(yù)后越差,且△d-ROM值是老年心力衰竭病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究的局限性在于樣本均來(lái)源于同一中心,結(jié)論推廣性受限;研究過(guò)程中未對(duì)HFrEF和HFpEF病人進(jìn)行分類探討,研究結(jié)果可能存在偏倚。今后需進(jìn)行多中心研究,并對(duì)HFrEF和HFpEF病人進(jìn)行分類探討,進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。