心肺復蘇后心功能障礙病人SOCS2表達及其與心功能指標和炎性因子的關(guān)系

張亞靜,王 偉,李 敬,王 珊,馬麗華

近年來,心肺復蘇技術(shù)不斷進步,經(jīng)心肺復蘇后20%～40%的病人自主循環(huán)可恢復[1],但仍有多數(shù)病人在恢復72 h內(nèi)出現(xiàn)心功能障礙,僅有1.4%～17.0%的存活病人出院[2]。心搏驟停及心肺復蘇過程類似全心缺血/再灌注過程,多項研究表明,心臟出現(xiàn)一段時間持續(xù)缺血后,即使重新恢復血液灌注,亦會出現(xiàn)心肌結(jié)構(gòu)及功能受損[3-4]。心肺復蘇后需早期處理的關(guān)鍵問題之一為心功能障礙,缺血/再灌注損傷、細胞凋亡及炎癥反應是主要發(fā)病機制。細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子 (suppressors of cytokine signaling,SOCS)以低水平存在于細胞中,其在多種細胞因子、生長因子和激素刺激時迅速上調(diào)[5]。相關(guān)研究顯示,SOCS2在細胞系中過度表達時,通過多種刺激物[包括白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-3、催乳素、生長激素(GH)和促紅細胞生成素]顯著抑制信號傳導[6-7]。SOCS2通過對酪氨酸激酶(JAK)/轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)信號通路的內(nèi)源性負反饋調(diào)節(jié),參與各種炎癥反應,具有抑制JAK/STAT通路信號轉(zhuǎn)導及Janus絡氨酸蛋白激酶活性的作用[8]。已有研究表明,JAK/STAT信號通路可調(diào)節(jié)心臟功能,并參與心臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程[9]。目前SOCS家族相關(guān)研究多集中于SOCS1及SOCS3,關(guān)于SOCS2的作用尚未明確[10]。本研究通過分析SOCS2的表達水平與心肺復蘇后心功能障礙的相關(guān)性及其與心肌指標及炎性因子的關(guān)系,以期為心肺復蘇后心功能障礙病人的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年1月我院急診科收治的因突發(fā)心跳、呼吸驟停進行成功心肺復蘇的病人139例,其中男79例,女60例,年齡44～75(59.25±4.90)歲。根據(jù)心肺復蘇后左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)是否<50%分為心功能障礙組(LVEF<50%,82例)與心功能正常組(LVEF≥50%,57例)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：參照《2018美國心臟協(xié)會心肺復蘇指南》[11]確認為呼吸、心搏驟停;入院前或入院后出現(xiàn)心跳及呼吸驟停,當場給予心肺復蘇或在撥打“120”后給予針對性院前急救心肺復蘇措施;年齡≥18歲,性別不限;臨床資料完整;病人或家屬簽署知情同意書。排除標準：慢性肝、腎功能不全等基礎疾病病人;急性心肌梗死、急性心功能衰竭導致心搏驟停病人;各種疾病終末期所致心搏驟停;治療不足7 d死亡的病人。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3 方法 心肺復蘇后24 h內(nèi)采集病人肘靜脈血,自然抗凝后以3 000 r/min離心至血清分離,使用全自動生化儀(AU5800)檢測乳酸脫氫酶(LDH)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、腦鈉肽(BNP)、肌酸激酶(CK)、降鈣素原(PCT);使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測病人SOCS2、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)及人源重組蛋白3(PTX-3)。

1.4 觀察指標 查閱病人病歷并記錄比較兩組年齡、性別、疾病史、心搏驟停至復蘇時間、LVEF等一般資料;比較兩組心功能指標,包括LDH、cTnT、BNP、CK、PCT;比較兩組血清SOCS2水平;比較兩組血清炎性因子水平,包括IL-1β、IL-2、TNF-α、hs-CRP及PTX-3;比較兩組主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生情況。

1.5 隨訪 對所有病人以門診復查或電話方式進行6個月隨訪,MACE定義：心力衰竭、支架內(nèi)血栓形成、致死性心律失常、再發(fā)性心肌梗死、心源性死亡及靶血管再次手術(shù)血運重建。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 心功能障礙組心搏驟停至復蘇時間長于心功能正常組(P<0.01),LVEF、SOCS2低于心肺功能正常組(P<0.001)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組心功能指標比較 心功能障礙組LDH、cTnT、BNP、CK高于心功能正常組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組心功能指標比較(±s)

2.3 兩組血清炎性因子比較 心功能障礙組IL-1β、IL-2、TNF-α、hs-CRP、PTX-3高于心功能正常組(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組血清炎性因子比較(±s)

2.4 血清SOCS2表達與心功能指標及血清炎性因子指標的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,SOCS2表達與心功能指標LDH、cTnT、BNP、CK和血清炎性因子IL-1β、IL-2、TNF-α、hs-CRP、PTX-3呈負相關(guān)。詳見表4、表5。

表4 血清SOCS2表達與心功能指標的相關(guān)性

表5 血清SOCS2表達與血清炎性因子的相關(guān)性

2.5 病人預后分析 心功能障礙組MACE發(fā)生率為87.80%,高于心功能正常組(63.16%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。詳見表6。血清SOCS2陽性與發(fā)生MACE呈負相關(guān)(r=-0.792,P<0.001)。

SOCS2預測病人預后的ROC曲線下面積(AUC)為0.931[95%CI(0.877,0.992),P<0.001],約登指數(shù)為0.817,特異度為0.828,靈敏度為0.977。詳見圖1。

表6 兩組MACE發(fā)生率比較 單位：例(%)

圖1 SOCS2預測心肺復蘇后心功能障礙的ROC曲線圖

3 討 論

心肺復蘇包括基礎生命支持、高級生命支持及持續(xù)生命支持3個階段,在4 min內(nèi)進行心肺復蘇的成活率約為50%,4～6 min的成活率降至10%。目前院外呼吸、心搏驟停存活率僅為3%～5%,即使具有良好急救系統(tǒng)的發(fā)達國家僅有18%的存活率,即使通過心肺復蘇恢復自主心跳和呼吸的病人死亡率仍較高[12]。已知營養(yǎng)物質(zhì)運輸、供氧及代謝物質(zhì)的排除在心搏驟停過程中處于停滯狀態(tài),而心肺復蘇解決的問題僅為部分排出與輸送問題,即使機體恢復自主循環(huán),因微循環(huán)障礙、血液再灌注及血流動力學不穩(wěn)定等原因,機體氧供存在不足,隨之氧債增加,大量氧自由基產(chǎn)生,激活炎癥反應及內(nèi)皮系統(tǒng),易出現(xiàn)廣泛的組織器官損傷。已有研究顯示,心肺復蘇后,因機體心肌缺血與再灌注損傷造成的心功能損傷是導致病人復蘇后死亡的主要原因[13-14]。相關(guān)研究表明,JAK/STAT信號通路與心臟調(diào)節(jié)功能密切相關(guān),而SOCS2對該通路具有負性調(diào)節(jié)作用[15-16],但其與心臟調(diào)節(jié)功能的相關(guān)研究較少。因此,本研究探討SOCS2在心肺復蘇后心功能障礙病人中的表達及其與心功能指標及炎性因子的相關(guān)性,旨在為心肺復蘇后心功能障礙的臨床治療提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示,心功能障礙組心搏驟停至復蘇時間長于心功能正常組(P<0.01),可見隨著心搏驟停時間的延長,心功能損傷加重,這可能與呼吸及心搏驟停后的窒息缺氧時間有關(guān)。心肌酶譜檢測對心肺復蘇后早期心肌損傷的診斷具有重要意義。本研究觀察LDH、cTnT、BNP、CK心功能指標,心功能障礙組LDH、cTnT、BNP、CK均高于心功能正常組(P<0.01),即心功能障礙越嚴重,LDH、cTnT、BNP、CK越高。cTnT、CK、LDH對心肌損傷具有較高的靈敏度和特異度。已有研究顯示,隨著心肺復蘇時間的延長,心肌酶顯著升高,即心肺復蘇時間與心肌標志物升高呈正相關(guān)[17],心肺復蘇時間越長心功能損傷越嚴重,可見cTnT對心功能障礙具有預測價值。BNP在心、腦、肺等組織廣泛分布,心肌中含量最高,在心臟合成并釋放BNP,當心功能不全時,BNP具有利尿作用,其改善心功能主要通過降低心臟后負荷,BNP較高提示病人心力衰竭嚴重。與以往研究結(jié)果[18]一致。

本研究結(jié)果顯示,心功能障礙組血清炎性因子IL-1β、IL-2、TNF-α、hs-CRP、PTX-3高于心功能正常組(P<0.01),即心功能障礙越嚴重,IL-1β、IL-2、TNF-α、hs-CRP、PTX-3越高。與符會妮[19]研究結(jié)果一致。有研究顯示,心肌細胞動作電位過程通過炎性因子降低,隨之病人鈣瞬變峰值減低,鈣離子釋放較少,且其可激活細胞膜的神經(jīng)鞘磷脂酶,進而抑制鈣轉(zhuǎn)運,刺激組織型一氧化氮與誘導型一氧化氮生成,影響心肌細胞的興奮收縮偶聯(lián),減弱心肌收縮[20]。hs-CRP是一種血管抑制因子,其大量釋放可促進動脈粥樣硬化斑塊形成,減緩血液流速。有研究顯示,心臟限制性TNF-α過度表達可導致致命性心肌炎,并出現(xiàn)擴張型心肌病表型,伴有心臟組織重塑及與房性和室性心律失常相關(guān)的收縮和舒張功能障礙。Tian等[21]研究顯示,可能有炎性因子參與心肌損傷的機制。

本研究結(jié)果顯示,SOCS2表達與心功能指標LDH、cTnT、BNP、CK呈負相關(guān),即SOCS2表達越低,LDH、cTnT、BNP、CK等越高。SOCS家族主要通過JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導通路抑制細胞因子信號傳導。JAK/STAT已證實與心功能有相關(guān)性,同時證實該通路是一類與多種炎性細胞因子信號轉(zhuǎn)導相關(guān)的通路[22-23]。有研究顯示,SOCS2在體外可抑制催乳素、生長激素和胰島素樣生長因子1(IGF-1)的信號傳導[24-25]。相關(guān)研究表明,生長激素與冠狀動脈斑塊具相關(guān)性[26]。SOCS2可能通過調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞平衡發(fā)揮心肌保護作用[27]。SOCS2是生長因子與炎性因子信號通路的重要調(diào)節(jié)因子之一,通過適應性與先天性免疫細胞分化參與炎癥反應,且SOCS2參與模式識別受體(PRR)信號傳導,通過調(diào)節(jié)Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)活化,調(diào)節(jié)IL-1β及IL-2[28]。本研究結(jié)果顯示,SOCS2表達與血清炎性因子IL-1β、IL-2、TNF-α、hs-CRP、PTX-3呈負相關(guān),即SOCS2表達越低,IL-1β、IL-2、TNF-α、hs-CRP、PTX-3等越高。提示SOCS2可影響心肺復蘇后心功能障礙的炎癥反應。Barroso等[29]研究顯示,SOCS2可調(diào)控恰加斯病引起的心肌病發(fā)生發(fā)展過程。Yeste等[30]對糖尿病病人中SOCS2表達研究發(fā)現(xiàn),SOCS2可減少促進炎性因子產(chǎn)生。本研究隨訪結(jié)果顯示,心功能障礙組MACE發(fā)生率為87.80%,高于心功能正常組的63.16%(P<0.001),即心功能損傷越嚴重病人預后越差。血清SOCS2陽性與發(fā)生MACE呈負相關(guān)(P<0.05)。ROC曲線結(jié)果顯示：SOCS2對病人預后預測的AUC為0.931,特異度為0.828,靈敏度為0.977,提示SOCS2對心肺復蘇后病人的心功能障礙具有預測作用。

綜上所述,SOCS2可能對心肺復蘇后心功能障礙具有預測作用,與心功能指標與炎性因子指標有相關(guān)性,可能成為心肺復蘇后心功能障礙的重要標志物。