化療藥物心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建及效能評(píng)價(jià)

高倩男,高 雪,李 冉

近年來(lái),化療是抗腫瘤治療的基礎(chǔ),但化療所致心臟毒性難以避免[1]。臨床研究顯示,化療藥物介導(dǎo)的心臟毒性一旦發(fā)病,缺乏有效的治療手段,可危及病人生命,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。評(píng)估化療藥物心臟毒性的潛在危險(xiǎn)因素,盡早篩選高危病人,密切監(jiān)測(cè)病人心功能,針對(duì)性地給予預(yù)防措施,使得腫瘤病人獲得更多收益。目前,臨床對(duì)早期心臟毒性尚無(wú)有效的監(jiān)測(cè)方法,篩選化療藥物心臟毒性的危險(xiǎn)因素、識(shí)別高危病人,成為近期腫瘤學(xué)科和心血管學(xué)科交叉領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。乳腺癌是目前嚴(yán)重危害女性健康的惡性腫瘤,化療是乳腺癌的主要療法之一,有研究顯示,化療藥物介導(dǎo)的心臟毒性是乳腺癌病人死亡的重要因素[3]。本研究選取乳腺癌病人作為研究對(duì)象,篩選化療藥物心臟毒性的危險(xiǎn)因素,以期為化療藥物心臟毒性臨床的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月—2020年1月我院腫瘤內(nèi)科收治的173例乳腺癌病人為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)穿刺活檢診斷為乳腺癌;女性;無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;預(yù)計(jì)生存期>3年;病人知情同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他惡性腫瘤;精神疾病或認(rèn)知功能障礙。

1.2 化療方案 TC方案：環(huán)磷酰胺藥物(環(huán)磷酰胺>75 mg/m2)聯(lián)合紫杉醇類(lèi)藥物(多西他賽>75 mg/m2或紫杉醇2 175 mg/m2);AT方案：紫杉醇類(lèi)藥物(多西他賽>75 mg/m2或紫杉醇>1 mg/m2)聯(lián)合中蒽環(huán)類(lèi)藥物(吡柔比星≥50 mg/m2或表柔比星≥75 mg/m2);AC方案：中蒽環(huán)類(lèi)藥物(吡柔比星≥50 mg/m2或表柔比星>75 mg/m2)和環(huán)磷酰胺(環(huán)磷酰胺>75 mg/m2),每個(gè)周期21 d,共4～6個(gè)周期。曲妥珠單抗靶向治療序貫方案：8 mg/kg曲妥珠單抗首次負(fù)荷劑量后,每3周維持量6mg/kg,曲妥珠單抗治療18次(療程均為1年)。

1.3 心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn) 美國(guó)心功能評(píng)估委員會(huì)制定的化療藥物相關(guān)心臟毒性標(biāo)準(zhǔn)[4]：左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低≥10%(且絕對(duì)值≤55%),伴發(fā)無(wú)癥狀的LVEF降低≥15%(且絕對(duì)值≤50%)或相關(guān)心力衰竭癥狀。

1.4 資料收集 通過(guò)醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集相關(guān)資料,包括年齡、婚姻狀況、生育史、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、腫瘤位置、臨床分期、輔助化療方案、曲妥珠單抗靶向治療、放療史、基線LVEF、基線心率、心電圖異常(以T波改變、ST段改變、QRS波改變及心律失常為標(biāo)準(zhǔn))、非特異性ST段改變、心電圖異常次數(shù)(抗腫瘤治療期間,每周期至少1次心電圖檢查)。反復(fù)核查資料內(nèi)容,采用雙人錄入EpiData 3.1軟件確定數(shù)據(jù)庫(kù),數(shù)據(jù)錄入后邏輯查錯(cuò),剔除重復(fù)、錯(cuò)誤、紕漏數(shù)據(jù),確保數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1 化療藥物心臟毒性發(fā)生情況 隨訪至2021年1月,共168例乳腺癌病人完成隨訪,平均隨訪時(shí)間為13.2個(gè)月,最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為16個(gè)月。168例病人中,其中35例出現(xiàn)符合化療藥物心臟毒性事件,占20.83%(35/168)。35例病人中,LVEF降低(19.48±3.10)%,其中出現(xiàn)明顯胸悶癥狀病人3例,占8.57%(3/35),其余均無(wú)明顯胸悶不適感,主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀的LVEF降低,且所有病人均未終止或暫停抗腫瘤藥物治療。

2.2 影響化療藥物心臟毒性的單因素分析 將168例乳腺癌病人根據(jù)是否發(fā)生心臟毒性分為毒性組(35例)和無(wú)毒性組(133例)。兩組糖尿病史、冠心病史、輔助化療方案、心電圖異常、非特異性ST段改變、心電圖異常次數(shù)、放療史、曲妥珠單抗靶向治療比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 影響化療藥物心臟毒性的單因素分析

2.3 影響化療藥物心臟毒性的多因素Logistic回歸分析 將乳腺癌病人是否發(fā)生化療藥物心臟毒性作為因變量(否=0,是=1),將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量(賦值見(jiàn)表2),構(gòu)建Logistic回歸模型。結(jié)果顯示,冠心病史、心電圖異常、心電圖異常次數(shù)、放療史及曲妥珠單抗靶向治療是化療藥物心臟毒性發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表2 變量賦值

表3 化療藥物心臟毒性的多因素Logistic回歸分析

2.4 基于Logistic回歸模型評(píng)價(jià)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型并評(píng)價(jià)其化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)效能 評(píng)價(jià)Logistic回歸方程模型,似然比χ2=121.547,P<0.05,提示模型構(gòu)建存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Waldχ2=129.361,DF=7,P<0.05,表明方程系數(shù)存在顯著差異。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示模型擬合效果良好,χ2=8.611,P>0.05。使用Stata 10.0軟件Predict pre1命令,將原始自變量冠心病史、心電圖異常、心電圖異常次數(shù)、放療史及曲妥珠單抗靶向治療經(jīng)Logistic回歸模型擬合生成聯(lián)合預(yù)測(cè)因子,運(yùn)用roctab sepsis pre1,d命令,列出聯(lián)合預(yù)測(cè)因子取不同值時(shí)對(duì)應(yīng)的靈敏度、敏感度,取約登指數(shù)為最大值時(shí)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子所對(duì)應(yīng)的數(shù)值作為最佳臨界值,即0.192,ROC曲線下面積(AUC)為0.916,預(yù)測(cè)模型靈敏度為88.57%,特異度為79.70%。詳見(jiàn)圖1。

圖1 Logistic回歸模型對(duì)化療藥物心臟毒性事件的預(yù)測(cè)效能(A為ROC曲線圖;B為回歸分析的臨床效能)

3 討 論

化療藥物心臟毒性具有不可逆性和進(jìn)展性,潛伏期較長(zhǎng),通常從第1次化療至癥狀表現(xiàn)至少需1年時(shí)間,增加治療難度,影響預(yù)后效果[5]。本研究結(jié)果顯示,168例乳腺癌病人,化療藥物心臟毒性發(fā)生率為20.83%,與鄭麗等[6]報(bào)道相近,表明乳腺癌化療存在心臟毒性風(fēng)險(xiǎn),臨床對(duì)此需加以關(guān)注。

臨床實(shí)際工作中,乳腺癌病人化療是一種綜合性的治療,聯(lián)合應(yīng)用輔助放療、藥物等多種對(duì)心臟具有不良影響的治療手段均可致使心臟毒性的發(fā)生更復(fù)雜[7]。查找分析引起化療藥物心臟毒性的影響因素,篩選識(shí)別高危病人,做好早預(yù)測(cè)、早診斷對(duì)減輕化療對(duì)癌癥病人的不良影響至關(guān)重要。本研究通過(guò)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),放療是乳腺癌化療病人的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且有放療史的乳腺癌化療病人發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)放療史病人的2.646倍。另有研究顯示,放療聯(lián)合曲妥珠單抗可增加心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前,曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合乳腺癌放療的最大臨床試驗(yàn)來(lái)源于N9831試驗(yàn),但試驗(yàn)結(jié)果顯示二者的聯(lián)合未增加乳腺癌病人發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,放療和曲妥珠單抗之間具有一定的協(xié)同作用[10]。

放療介導(dǎo)的心臟毒性損傷從開(kāi)始至出現(xiàn)臨床癥狀中位潛伏時(shí)間為3.2年[11]。目前,臨床研究隨訪時(shí)間在5年內(nèi),故對(duì)二者聯(lián)合的心臟安全性問(wèn)題不足以得到準(zhǔn)確結(jié)論。常規(guī)化療序貫曲妥珠單抗、放療聯(lián)合引發(fā)的心臟毒性損傷事件可能復(fù)雜多變,有待于進(jìn)一步隨訪觀察。本研究結(jié)果顯示,曲妥珠單抗靶向治療是乳腺癌病人化療藥物心臟毒性的危險(xiǎn)因素之一,臨床應(yīng)用中需綜合考慮,選擇最優(yōu)治療方案。以往研究顯示,曲妥珠單抗與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用可顯著增加心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)[12]。臨床治療中,為了減少或避免化療心臟毒性發(fā)生,對(duì)采用曲妥珠單抗治療病人,臨床醫(yī)師可避免其與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用,多數(shù)以紫杉醇類(lèi)藥物替代治療。多項(xiàng)報(bào)道證實(shí),蒽環(huán)類(lèi)藥物與曲妥珠單抗合用可顯著增強(qiáng)療效,避免蒽環(huán)類(lèi)藥物使用削弱其治療效果[13-14]。蒽環(huán)類(lèi)藥物造成的心臟毒性事件已被臨床認(rèn)識(shí),且心臟毒性損害程度與蒽環(huán)類(lèi)藥物使用劑量有相關(guān)性。因此,臨床治療中,小劑量應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)化療病人的心臟是一種安全有效的選擇。目前對(duì)曲妥珠單抗靶向治療與蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合治療缺乏大規(guī)模的臨床觀察,二者的聯(lián)合使得心臟毒性機(jī)制更復(fù)雜,具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示,心電圖異常及心電圖異常次數(shù)是乳腺癌病人化療心臟毒性的影響因素,且隨心電異常次數(shù)增加,病人心臟毒性發(fā)生率明顯提高。一項(xiàng)橫斷面研究顯示,化療過(guò)程中,病人心電圖異常比例明顯增加,且化療開(kāi)始后4周(即化療早期)可出現(xiàn)[15]。在心功能評(píng)估方面尤其是亞臨床心臟功能改變方面,心電圖具有其他心血管檢查無(wú)法替代的重要作用。20世紀(jì)70年代,有研究顯示,化療期間腫瘤病人心電圖異常變化與化療介導(dǎo)的心臟毒性事件存在明顯的相關(guān)性[16-17]。因此,在臨床化療過(guò)程中,應(yīng)加強(qiáng)對(duì)病人的心電圖監(jiān)測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)心電圖異常,盡早做出科學(xué)、合理的應(yīng)對(duì)措施。本研究結(jié)果顯示,31.43%的發(fā)生心臟毒性病人合并冠心病,明顯高于未發(fā)生心臟毒性病人(合并冠心病病人占13.53%),且冠心病是化療藥物心臟毒性的危險(xiǎn)因素,原因可能在于化療藥物使得較為脆弱或已遭受損傷的心肌細(xì)胞承受更大的損傷負(fù)荷,對(duì)心臟自身修復(fù)機(jī)制造成直接影響,最終造成不可逆心功能損傷[18]。在此基礎(chǔ)上,為進(jìn)一步證實(shí)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值,本研究運(yùn)用Stata 10.0軟件中的Predict pre1命令對(duì)預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果顯示,預(yù)測(cè)模型對(duì)化療藥物心臟毒性的靈敏度為88.57%,特異度為79.70%。可見(jiàn),該模型對(duì)化療介導(dǎo)的心臟毒性具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,可篩選鑒別高危因素,及時(shí)發(fā)現(xiàn)高危病人,盡早采取針對(duì)性干預(yù)措施并及時(shí)調(diào)整化療方案,降低心臟毒性風(fēng)險(xiǎn),減輕對(duì)預(yù)后的不良影響。

綜上所述,乳腺癌化療病人存在心臟毒性風(fēng)險(xiǎn),冠心病史、心電圖異常、心電圖異常次數(shù)、放療史及曲妥珠單抗靶向治療是其發(fā)生的影響因素,臨床對(duì)存在上述因素的病人需綜合考慮制定安全、有效、合理的化療方案,并積極采取針對(duì)性干預(yù)措施,以降低心臟毒性風(fēng)險(xiǎn),減輕其損傷程度。心電圖異常和心電圖異常次數(shù)是心臟毒性的危險(xiǎn)因素,且隨著心電圖異常次數(shù)增加,化療心臟毒性發(fā)生率逐漸升高,考慮心電圖可作為心臟毒性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,但其可靠性仍需進(jìn)一步深入探討。本研究納入的研究對(duì)象僅有乳腺癌1種腫瘤類(lèi)型,今后工作中可擴(kuò)大研究范圍,全面分析其他類(lèi)型腫瘤病人化療介導(dǎo)的心臟毒性發(fā)生情況及其影響因素,使廣大腫瘤病人受益。