腦卒中后骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

趙雅妮,梁 英,王萍芝,高 敏

腦卒中后骨質(zhì)疏松屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,表現(xiàn)為全身骨量減少,偏癱側(cè)更顯著。腦卒中后骨質(zhì)疏松發(fā)病率較高,有研究納入了342例首發(fā)缺血性腦卒中病人發(fā)現(xiàn),骨質(zhì)疏松發(fā)生率為40.06%[1]。一項(xiàng)研究調(diào)查了1 190例中風(fēng)病人,其中23.9%的病人存在骨質(zhì)疏松,37.8%存在骨質(zhì)減少[2]。腦卒中病人骨質(zhì)疏松可產(chǎn)生多種不良影響。首先,腦卒中后骨質(zhì)疏松病人有較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生脆性骨折,有研究隨訪了23 751例腦卒中病人,2年內(nèi)骨折發(fā)生率為5.7%,明顯高于短暫性腦缺血病人骨折發(fā)生率[3]。其次,骨質(zhì)疏松可不同程度地影響腦卒中病人肢體功能恢復(fù),并影響認(rèn)知功能。Lee等[4]研究顯示,在腦卒中急性期和恢復(fù)期,股骨頸骨密度降低與嚴(yán)重認(rèn)知障礙之間存在相關(guān)性。骨質(zhì)疏松與腦卒中存在反向作用機(jī)制,即骨密度降低可增加腦卒中發(fā)病率[5]。腦卒中后骨質(zhì)疏松發(fā)病率高,對(duì)康復(fù)影響較大,了解腦卒中后骨量變化并給予早期干預(yù),對(duì)病人康復(fù)有利,目前臨床缺乏對(duì)腦卒中后骨量的評(píng)估。綜述腦卒中后骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制、癥狀表現(xiàn)及治療手段,以期引起臨床醫(yī)生對(duì)腦卒中后骨變化的重視,并探討該領(lǐng)域研究的不足及研究方向。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 制動(dòng) Chapelle等[6]研究顯示,年輕網(wǎng)球女運(yùn)動(dòng)員優(yōu)勢(shì)側(cè)上肢周徑及骨密度值均大于對(duì)側(cè),表明運(yùn)動(dòng)可增加骨骼強(qiáng)度。骨骼可產(chǎn)生硬化素、骨鈣素等因子作用于肌肉,肌肉通過收縮對(duì)骨骼產(chǎn)生應(yīng)力促使骨形成,并通過分泌多種肌細(xì)胞因子增加骨形成,促進(jìn)骨愈合[7]。腦卒中病人活動(dòng)量減少,造成失用性骨質(zhì)疏松,骨量下降又反作用于肌肉,形成惡性循環(huán)。

1.2 負(fù)重減小 骨骼具有隨力學(xué)變化重建的作用,在載荷大、承重大的部位增加新骨形成,在不承重的部位發(fā)生骨吸收[8]。宇航員在失重狀態(tài)下骨吸收增加,骨密度減小[9]。后肢懸吊小鼠的承重部位骨密度較正常對(duì)照組下降[10]。

1.3 營(yíng)養(yǎng)不良 病人腦卒中后常因吞咽障礙導(dǎo)致攝入減少或因長(zhǎng)期臥床導(dǎo)致消化吸收不良,鈣、維生素D攝入不足可引起骨質(zhì)疏松;維生素K具有促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收的作用,人體日常攝入的多數(shù)維生素K在24 h內(nèi)被消除,如無規(guī)律飲食易被耗盡[11];維生素B12及葉酸缺乏可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥,而同型半胱氨酸代謝失衡可能導(dǎo)致骨重建紊亂,誘發(fā)骨質(zhì)疏松[12]。

1.4 藥物因素 腦卒中病人急性期及恢復(fù)期的常用藥物如抗凝藥物(尤其是肝素)[13]、抗癲癇藥物、抗精神病藥物及部分降糖藥物均可引起骨質(zhì)疏松[14],腦卒中后使用氫離子泵抑制劑可增加骨質(zhì)疏松、髖部骨折或脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

1.5 神經(jīng)內(nèi)分泌因素 神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)激素(如卵泡刺激素、生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、精氨酸加壓素)、其他神經(jīng)肽(如神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U)和遞質(zhì)(如單胺類5-羥色胺、多巴胺、谷氨酸)參與骨重建。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)及晝夜節(jié)律在骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用[16]。腦卒中急性期及亞急性期,交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活,炎細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子、趨化因子及活性氧增多[17],骨量的負(fù)向調(diào)節(jié)作用上調(diào),可刺激骨吸收。

1.6 其他 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥分為Ⅰ型和Ⅱ型,Ⅰ型指女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,Ⅱ型指老年性骨質(zhì)疏松癥。中老年腦卒中人群發(fā)病率高,且該群體中女性大多處于絕經(jīng)期,腦卒中人群本身存在骨質(zhì)疏松的高危因素,是骨質(zhì)疏松多發(fā)人群。

2 評(píng)估手段

骨質(zhì)疏松癥狀較隱匿,目前對(duì)腦卒中后骨變化的評(píng)價(jià)多以實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查為主。

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 研究骨代謝常用的生化標(biāo)志物較多,可輔助診斷、評(píng)估療效及預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn),按照不同標(biāo)準(zhǔn)分類,可反映骨重建水平的標(biāo)志物、反映骨細(xì)胞生成的標(biāo)志物、反映激素活性的標(biāo)志物、反映代謝功能的標(biāo)志物、反映炎性水平的標(biāo)志物、骨-腦軸和骨-腸軸標(biāo)志物、各種維生素及金屬物質(zhì)、微小核糖核酸(microRNAs,miRNAs)等[18]。針對(duì)腦卒中后骨質(zhì)疏松,近年來研究最多的是1型膠原氨基端前肽(N terminal propeptide of type 1 procollagen,P1NP)和1型膠原羧基末端肽(C-terminal telopeptide of type 1 collagen,CTX),國(guó)際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(International Osteoporosis Foundation,IOF)和國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Federation of Clinical Chemistry,IFCC)建議在臨床研究中將二者作為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的參考分析物[19]。P1NP來源于成骨細(xì)胞合成1型膠原的過程,其水平升高說明骨形成活躍;CTX是1型膠原被破骨細(xì)胞分解的產(chǎn)物,其水平升高說明骨吸收增加。這些骨生化標(biāo)志物多數(shù)不具有特異性,受到其他骨代謝相關(guān)疾病的影響。由于研究對(duì)象、試劑生產(chǎn)及檢驗(yàn)公司、干預(yù)措施及觀察時(shí)間不同,在不同的研究結(jié)果中未觀察到有穩(wěn)定結(jié)果的標(biāo)志物。

2.2 影像學(xué)檢查 相較于生化標(biāo)志物,影像學(xué)檢查可精準(zhǔn)量化局部骨量,以雙能X線骨吸收儀(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)應(yīng)用最多。根據(jù)世界衛(wèi)生組織相關(guān)指南,骨密度T值(被檢者與同性別健康青年人骨密度均值的標(biāo)準(zhǔn)差)<-2.5診斷為骨質(zhì)疏松[20]。DXA測(cè)定部位常選擇腰椎、髖骨、股骨、橈骨,具有較低的輻射劑量和較低的精度誤差,但DXA不能區(qū)分骨小梁和皮質(zhì)骨密度[21]。為突破這一局限,骨小梁評(píng)分(trabecular bone score,TBS)被研發(fā)用于估計(jì)腰椎的小梁微結(jié)構(gòu)[22]。定量CT(quantitive computed tomography,QCT)提供真實(shí)的骨密度體積測(cè)量,可區(qū)分皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨,在脊柱骨密度的測(cè)量中,避免了周圍骨贅和血管鈣化對(duì)結(jié)果的影響[23],但放射性高于DXA。高分辨率外周定量CT(high-resolution peripheral quantitive computed tomography,HR-pQCT)可測(cè)量骨密度值相同的個(gè)體在骨微結(jié)構(gòu)的差異[24],近年來在腦卒中后的骨評(píng)價(jià)中應(yīng)用逐漸增多。核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可分析骨小梁結(jié)構(gòu)的厚度和連通性等組織形態(tài)計(jì)量學(xué)特征,易受部分體積效應(yīng)和運(yùn)動(dòng)偽影的影響[25]。定量超聲(quantitative ultrasonic,QUS)無放射性,可重復(fù)多次測(cè)量,已廣泛用于婦產(chǎn)科及兒科,在腦卒中后骨質(zhì)疏松的研究中常用于測(cè)量病人前臂、掌骨和跟骨密度。放射性核素骨掃描可定位放射性核素?cái)z取骨密度異常增加的部位,用于評(píng)估骨轉(zhuǎn)換,但其放射性大,費(fèi)用昂貴,在腦卒中后骨質(zhì)疏松的研究中應(yīng)用較少。

3 癥狀表現(xiàn)

總結(jié)腦卒中后骨質(zhì)疏松描述性研究及隊(duì)列研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與腦卒中后骨質(zhì)疏松程度關(guān)系密切的因素包括肢體功能殘存程度、病程、性別、年齡、是否抗骨質(zhì)疏松治療;腦卒中類型、病灶位置與骨質(zhì)疏松的程度無顯著相關(guān)性。有研究表明,腦卒中后偏癱上肢的骨變化幅度較偏癱下肢顯著[26],若無有效的干預(yù)措施,健側(cè)骨密度也會(huì)下降。一篇Meta分析對(duì)59項(xiàng)腦卒中后骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析,結(jié)果顯示,腦卒中后偏癱側(cè)骨量隨著病程進(jìn)展逐漸下降,但下降速度在腦卒中慢性期逐漸變慢[27],提示應(yīng)在腦卒中后第1年(尤其是腦卒中恢復(fù)期)對(duì)骨量進(jìn)行干預(yù)。腦卒中后骨質(zhì)疏松相關(guān)研究詳見表1。

表1 9篇腦卒中后骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究

(續(xù)表)

4 研究的局限性

①描述性研究多于隊(duì)列研究,對(duì)癥狀的描述缺乏連續(xù)性。腦卒中后骨量的恢復(fù)是一個(gè)長(zhǎng)期過程,短期內(nèi)干預(yù)效果不顯著,需要觀察數(shù)月甚至數(shù)年,因此開展時(shí)間足夠的縱向研究是必要的。②多數(shù)研究樣本量有限,不能較好地反映人群的總體特征。③受試人群的種族、年齡、性別、病程、功能保留程度、用藥、合并癥不同。未收集到受試人群在腦卒中發(fā)病前或急性期的骨量數(shù)據(jù),以區(qū)分由年齡、絕經(jīng)引起的原發(fā)性骨質(zhì)疏松與腦卒中后繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。④觀察指標(biāo)不同,各研究選取的生化標(biāo)志物種類、采集時(shí)間、試劑檢測(cè)方法、影像學(xué)測(cè)量部位不同。⑤觀察時(shí)間不同,尤其在腦卒中急性期和恢復(fù)期,病人機(jī)體代謝水平變化較快,但這些研究2次觀察時(shí)間間隔較大。⑥干預(yù)措施不同。由于各地區(qū)醫(yī)療水平及臨床醫(yī)生用藥習(xí)慣不同,病人接受的藥物治療和物理康復(fù)手段差異較大;腦卒中后康復(fù)期長(zhǎng),病人居家康復(fù)期間接觸的混雜因素?zé)o法有效統(tǒng)計(jì)。⑦對(duì)上肢骨密度變化的研究少于對(duì)下肢的研究,對(duì)腦卒中后骨量變化與肩手綜合征關(guān)系的研究較少。上述因素導(dǎo)致對(duì)腦卒中后上肢骨密度變化的時(shí)間規(guī)律、部位差異、影響因素及其與肩手綜合征的關(guān)系尚未明確。需開展樣本量較大、試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?以科學(xué)指導(dǎo)臨床工作,選擇合適人群、適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行藥物干預(yù),預(yù)防腦卒中后骨質(zhì)疏松,促進(jìn)病人上肢功能恢復(fù)。

5 與肩手綜合征的關(guān)系

下肢骨密度隨著病程進(jìn)展、下肢負(fù)重增多可逐漸恢復(fù),但上肢因功能恢復(fù)較下肢慢,不負(fù)重、合并肩袖損傷等原因,骨量較難恢復(fù),上肢骨密度持續(xù)降低同時(shí)反向加重功能障礙[37]。復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)指機(jī)制不明的,與損傷程度不符合的一側(cè)肢體慢性疼痛,疼痛部位出現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)障礙及自主神經(jīng)癥狀[38],且常并發(fā)局部骨質(zhì)疏松[39]。腦卒中后病人常并發(fā)肩手綜合征,表現(xiàn)為痛覺過敏、偏癱側(cè)上肢遠(yuǎn)端腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限[40],肩手綜合征相關(guān)機(jī)制不明確,可能與循環(huán)障礙、神經(jīng)超敏有關(guān),將其歸為Ⅰ型CRPS,即不伴有周圍神經(jīng)損傷的CRPS。骨質(zhì)疏松本身可導(dǎo)致疼痛[41],這種疼痛與肩手綜合征的疼痛是否存在共同的發(fā)病機(jī)制尚未明確。有研究顯示,抗骨質(zhì)疏松治療后的CRPS病人癥狀顯著改善[42],抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)肩手綜合征病人疼痛的緩解程度缺乏有力證據(jù)。分析腦卒中后上肢骨量變化與疼痛的關(guān)系可能深入了解肩手綜合征的發(fā)病機(jī)制。

6 治 療

6.1 藥物治療 中風(fēng)病人低鈣血癥發(fā)病率較高[43],需補(bǔ)充充足的維生素D和鈣。雙膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞,從而阻止骨吸收,但口服雙膦酸鹽藥物要求病人具備一定的活動(dòng)能力,服藥后必須保持直立30 min,以避免胃腸道不良反應(yīng)[44]。唑來膦酸鹽的抗吸收作用是口服雙磷酸鹽(如阿侖膦酸鹽)的100～1 000倍[45]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中治療組病人在中風(fēng)發(fā)病后5周內(nèi)靜脈注射4 mg的唑來膦酸鹽,治療組和安慰劑組同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D,1年后治療組偏癱側(cè)總髖部骨密度無顯著變化,安慰劑組骨密度下降了5.5%[46]。一些抗吸收藥物、激素替代藥物或合成代謝藥物常用于治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松,如地諾單抗、替勃龍、雷洛昔芬、羅莫佐單抗等,由于缺乏腦卒中后藥物療效或存在影響腦卒中康復(fù)的副作用,暫不推薦使用[47]。

6.2 物理治療 物理治療包括負(fù)重訓(xùn)練(起立床、步行器、平衡儀)、主被動(dòng)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)肌肉收縮(神經(jīng)肌肉電刺激、牽伸)、高壓氧、神經(jīng)肌肉促通技術(shù)、脈沖電磁場(chǎng)、針灸等。有研究表明,多種治療方法結(jié)合使用效果更佳[48]。物理治療需達(dá)到一定的強(qiáng)度和時(shí)間才能在骨密度等觀察指標(biāo)表現(xiàn)出顯著差異[49],可能增加了病人跌倒及脆性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

7 小 結(jié)

腦卒中后骨質(zhì)疏松發(fā)病率高、機(jī)制復(fù)雜,對(duì)病人康復(fù)進(jìn)程影響較大,但缺乏臨床評(píng)估及針對(duì)性治療。目前關(guān)于腦卒中后骨量變化多以橫斷面研究為主,今后需設(shè)計(jì)樣本量大、觀察指標(biāo)全面的縱向研究,為進(jìn)一步確定其評(píng)估方法、評(píng)估時(shí)間及治療方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù),改善腦卒中后病人生存質(zhì)量,同時(shí)探討腦卒中后骨質(zhì)疏松、肩手綜合征及復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征之間的關(guān)系。