中醫(yī)藥治療心肌病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

趙夢(mèng)杰,肖夢(mèng)麗,應(yīng)佳珂,譚 琴,陸 芳

心肌病是一類由不同病因引起的,以心肌機(jī)械和電活動(dòng)異常為特征的心臟異質(zhì)性疾病,以心律失常、心力衰竭甚至猝死為主要表現(xiàn)[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)定義的心肌病標(biāo)準(zhǔn)[2]分為6種類型,即擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、致心律失常性右室心肌病、特異性心肌病及未分類心肌病。近年來,心血管疾病發(fā)病率及死亡率居高不下,已成為我國居民的主要死亡原因之一[3]。流行病學(xué)研究顯示,肥厚型心肌病發(fā)病率約為0.2%,擴(kuò)張型心肌病約為0.5%,致心律失常性右室心肌病約為0.02%,心肌病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[4-5]。目前,西醫(yī)針對(duì)心肌病多采用對(duì)癥治療,但藥物治療特異性不顯著,療效不理想,且藥物不良反應(yīng)大;非藥物治療主要包括室間隔減容術(shù)、射頻消融術(shù)、置入體內(nèi)除顫起搏器、心臟移植等[6],外科有創(chuàng)治療費(fèi)用較高、創(chuàng)傷較大,存在增加心律失常及猝死的風(fēng)險(xiǎn),長期療效不明確。因此,從中醫(yī)藥入手尋求心肌病的有效治療方法近年來備受關(guān)注。本研究分析我國已發(fā)表的中醫(yī)藥治療心肌病的相關(guān)文獻(xiàn),以了解該病的研究現(xiàn)狀及趨勢(shì),并對(duì)基本治療信息進(jìn)行概括,為今后疾病的研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料來源 檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普,VIP)、萬方,檢索主題為“心肌病”“擴(kuò)張型心肌病”“肥厚型心肌病”“限制型心肌病”“致心律失常性心肌病”“缺血性心肌病”“圍生期心肌病”“應(yīng)激性心肌病”“高血壓性心肌病”“瓣膜性心肌病”“尿毒癥性心肌病”“糖尿病性心肌病”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”,檢索時(shí)限從建庫至2021年11月30日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 已公開發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥治療心肌病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);語種限定為中文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn);數(shù)據(jù)前后不一致的文獻(xiàn);無法查找原文的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立與規(guī)范

1.4.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將檢索到的所有文獻(xiàn)記錄導(dǎo)入NoteExpress軟件進(jìn)行去重,由2名研究者分別通過逐一閱讀摘要和全文進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、分類及資料提取,并交叉核對(duì),當(dāng)雙方結(jié)果不一致時(shí),需第3名研究者介入討論。采用SPSS 26.0軟件對(duì)所有提取信息進(jìn)行整理及分析統(tǒng)計(jì)。

1.4.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 以《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]為標(biāo)準(zhǔn),將提取到的證候名稱進(jìn)行規(guī)范化處理,如“心血痹阻”“心脈瘀阻”統(tǒng)一為“心血瘀阻”等。將作者分布地區(qū)按照華東、華中、華南、華北、東北、西南、西北7個(gè)區(qū)域進(jìn)行劃分,其中華中地區(qū)包括河南、湖北、湖南,華東地區(qū)包括上海、江蘇、山東、浙江、福建、安徽、江西,華南地區(qū)包括廣東、廣西、海南,華北地區(qū)包括北京、天津、河北、山西、內(nèi)蒙古,西南地區(qū)包括四川、重慶、貴州、云南、西藏,東北地區(qū)包括遼寧、吉林、黑龍江,西北地區(qū)包括陜西、甘肅、寧夏、青海、新疆。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 以《基于證據(jù)體的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)建議》[8]中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法為標(biāo)準(zhǔn),對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)量表中隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、不完整的結(jié)局報(bào)告、選擇性報(bào)告結(jié)局、樣本含量評(píng)價(jià)項(xiàng)目,對(duì)相應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分,等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)：7～8分為不降級(jí),5～6分為Ⅱ級(jí),0～4分為Ⅲ級(jí)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索到769篇文獻(xiàn),其中,中國知網(wǎng)453篇、萬方296篇、維普20篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)79篇,排除不符合要求的文獻(xiàn)550篇,最終共納入140篇文獻(xiàn),均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),其中Ⅱ級(jí)文獻(xiàn)7篇,Ⅲ級(jí)文獻(xiàn)133篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間 1999年—2021年文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量呈增長趨勢(shì),1999年—2015年,除了2000年無相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表,之后發(fā)文量逐漸增加,2016年—2019年文獻(xiàn)數(shù)量略有減少,到2020年發(fā)文量再次增加,至2021年文獻(xiàn)量稍有下降。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布見圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療心肌病文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間分布

2.3 作者地區(qū)分布 分布在華東(占總文獻(xiàn)量的31.43%)、華北(占總文獻(xiàn)量的20.00%)、華中地區(qū)(占總文獻(xiàn)量的17.14%)的作者數(shù)量相對(duì)于其他地區(qū)人數(shù)較多,分布在華南地區(qū)的作者占總文獻(xiàn)量的12.86%,分布在東北地區(qū)及西北地區(qū)的作者分別占7.86%和6.43%,分布在西南地區(qū)的作者最少,占4.29%。

2.4 納入文獻(xiàn)病例情況 從所有文獻(xiàn)中提取到病例總數(shù)為10 202例,其中納入病例數(shù)最多的研究為175例,最少的研究為28例,平均納入病例數(shù)為72.87例。納入的文獻(xiàn)中,提及病人平均年齡的文獻(xiàn)共124篇,心肌病年齡呈負(fù)偏態(tài)分布,病人年齡多集中在51.82歲左右(Q=17.74),詳見圖3。提及病人病程的文獻(xiàn)共74篇,心肌病病程呈正偏態(tài)分布,病人病程多集中在5.89年(Q=5.58),詳見圖4。

圖3 中醫(yī)藥治療心肌病年齡分布

圖4 中醫(yī)藥治療心肌病病程分布

2.5 納入文獻(xiàn)中醫(yī)證型和辨證用藥情況 納入文獻(xiàn)中共69篇文獻(xiàn)涉及中醫(yī)辨證分型,共20種中醫(yī)證型,其中,氣虛血瘀證占27.54%(19/69),氣陰兩虛證占20.29%(14/69),氣陰兩虛兼血瘀證占18.84%(13/69),心腎陽虛證占14.49%(10/69),心血瘀阻證及心氣陽虛證均占7.25%(5/69),腎陰虛證、痰濁閉阻證及瘀熱證各占5.80%(4/69),腎氣虛證、腎陽虛證及水氣凌心證各占4.35%(3/69),氣虛陽虛兼血瘀水停證、肺氣虛證及陰虛熱盛證各占2.9%(2/69),陰陽兩虛證、氣虛證、氣滯心胸證、熱入營血證及脾腎虧虛兼肝失條達(dá)證各占1.45%(1/69)。中醫(yī)證型中氣虛血瘀證占比最高,其次是氣陰兩虛證、氣陰兩虛兼血瘀證。

有明確辨證信息的文獻(xiàn)中,其中氣虛血瘀證中使用最多的是自擬方,占26.32%(5/19);氣陰兩虛證中使用最多的是天王補(bǔ)心丹及生脈散加減方,各占21.43%(3/14);氣陰兩虛兼血瘀證中使用最多的是生脈散加減方,占38.46%(5/13),其余各證型用藥情況見表1。

無明確辨證信息的文獻(xiàn)中,服用自擬方的占比為14.08%(10/71),其次為苓桂術(shù)甘湯加減方、真武湯加減方及中成藥黃芪注射液均占5.63%(4/71),使用保元湯加減方、保元湯合葶藶大棗瀉肺湯加減方、養(yǎng)心湯、中成藥參附注射液與生脈注射液的各占4.23%(3/71)。詳見表 2。

表1 有明確辨證信息各證型用藥情況

表2 無明確辨證信息方劑使用情況

(續(xù)表)

2.6 納入文獻(xiàn)的心肌病類型及西醫(yī)治療情況 納入文獻(xiàn)中涉及心肌病的類型共3種,即擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病及特異性心肌病,其中特異性心肌病包括糖尿病性心肌病、缺血性心肌病、圍生期糖尿病、尿毒癥性心肌病、膿毒性心肌病、高血壓性心肌病及應(yīng)激性心肌病7種亞型。關(guān)于擴(kuò)張型心肌病的文獻(xiàn)數(shù)量最多,共69篇(49.29%),其次為糖尿病性心肌病28篇(20.00%),缺血性心肌病19篇(13.57%),圍生期糖尿病及尿毒癥心肌病均為7篇(5.00%),肥厚型心肌病4篇(2.86%),膿毒性心肌病2篇(1.43%),高血壓性心肌病及應(yīng)激性心肌病均為1篇(0.71%),另外有2篇(1.43%)未對(duì)心肌病進(jìn)行分型研究。

擴(kuò)張型心肌病的西醫(yī)治療中,使用利尿劑57.97%(40/69),其次分別為正性肌力藥47.83%(33/69)、β受體阻滯劑47.83%(33/69),其中提到具體藥物的文獻(xiàn)共59篇,地高辛的頻率最高為55.93%(33/59),其次為美托洛爾52.54%(31/59),再次為螺內(nèi)酯及氫氯噻嗪均為49.15%(29/59);對(duì)糖尿病性心肌病,西醫(yī)采用常規(guī)降糖處理聯(lián)合心肌病藥物治療,使用最多的藥物種類為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI),頻率為54.17%(13/24),其次為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)39.29%(11/28)。其中提到具體藥物的文獻(xiàn)共16篇,使用頻率最高的藥物為阿托伐他汀鈣片25.00%(4/16),其次為阿司匹林18.75%(3/16);肥厚型心肌病西醫(yī)治療中,使用頻次最高的藥物種類為β受體阻滯劑,頻率為3/4,其次分別為利尿劑、ACEI及ARB,使用頻率均為1/4,提到具體藥物名稱的文獻(xiàn)共3篇,使用頻率最高的藥物美托洛爾為2/3,其次為呋塞米、貝那普利、厄貝沙坦及富馬酸比索洛爾均為1/3。詳見表3、表4。

表3 心肌病類型及對(duì)應(yīng)西藥使用情況

(續(xù)表)

表4 西藥治療情況

2.7 治療療程 納入文獻(xiàn)中,提及治療療程的文獻(xiàn)共129篇,以28 d為觀察治療期的臨床研究最多,占15.50%(20/129),其次以90d為觀察治療期的臨床研究占14.73%(19/129),以14 d為觀察治療期的臨床研究占11.63%(15/129)。詳見表5。

表5 心肌病療程分布

2.8 療效 納入的140篇臨床文獻(xiàn)中,治療組臨床總有效率均高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.9 不良反應(yīng)發(fā)生情況 納入文獻(xiàn)中,共57篇提及不良反應(yīng),其中中醫(yī)藥治療心肌病的不良反應(yīng)主要為便溏腹瀉、惡心嘔吐、心律失常、室性期前收縮、異常心率減慢、頭暈、刺激性干咳等;對(duì)照組不良反應(yīng)主要為惡心、異常心率減慢、刺激性干咳、頭暈、頭痛、肌痛、低鈉血癥、高鉀血癥等。治療組與對(duì)照組均未發(fā)生不良反應(yīng)文獻(xiàn)占64.91%(37/57);治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)的文獻(xiàn)占15.79%(9/57);治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)的文獻(xiàn)占1.75%(1/57);治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的文獻(xiàn)占5.26%(3/57);僅對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)的文獻(xiàn)占7.02%(4/57);另有3篇文獻(xiàn)指出兩組均發(fā)生不良反應(yīng),但未比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.10 安全性指標(biāo) 納入文獻(xiàn)中,涉及安全性指標(biāo)的文獻(xiàn)共30篇,占總納入文獻(xiàn)的21.43%,所有檢測(cè)指標(biāo)中均有血、尿、便常規(guī)及肝腎功能,結(jié)果均顯示相關(guān)指標(biāo)未出現(xiàn)明顯異常。

2.11 依從性 所有納入文獻(xiàn)中僅1篇涉及病人依從性,結(jié)果顯示兩組依從性均較好,中途無病例退出情況。

3 討 論

本研究通過文獻(xiàn)整理發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥治療心肌病的研究數(shù)量總體呈增長趨勢(shì),由于受2020年—2021年新型冠狀病毒感染疫情的影響,較多研究的開展受到一定限制,因此,2021年發(fā)文量較之前有所下降,但其總體呈增長趨勢(shì),表明中醫(yī)藥治療心肌病有一定的臨床價(jià)值及現(xiàn)實(shí)意義。

對(duì)納入文獻(xiàn)的作者分布地區(qū)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,華東、華北及華中地區(qū)發(fā)文量較多,共占總發(fā)文量的68.57%;其中,華東地區(qū)發(fā)文量最高,占31.43%,西南地區(qū)的發(fā)文量最少,僅占4.29%。表明作者分布存在明顯的地域差異,可能與不同地區(qū)的醫(yī)療資源、病人數(shù)量及中藥使用情況等因素有關(guān),因此,可從不同地區(qū)人群的遺傳、免疫及相應(yīng)繼發(fā)性心肌病的危險(xiǎn)因素入手,推測(cè)不同地區(qū)心肌病患病率差異性存在的可能原因。

心肌病病因及分型復(fù)雜,本研究納入的文獻(xiàn)主要涉及擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病及特異性心肌病3種類型,其中特異性心肌病包括糖尿病性心肌病、圍生期心肌病、缺血性心肌病、尿毒癥性心肌病、膿毒性心肌病、高血壓性心肌病及應(yīng)激性心肌病。關(guān)于心肌病的發(fā)病機(jī)制主要與遺傳、自身免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌、感染及繼發(fā)于其他基礎(chǔ)疾病等有關(guān)[9]。目前西醫(yī)治療心肌病無特異性方法[10]。本研究結(jié)果顯示,心肌病西醫(yī)多為對(duì)癥治療,采用多種藥物聯(lián)合治療方式,擴(kuò)張型心肌病的西藥治療以利尿劑、β受體阻滯劑、正性肌力藥、醛固酮受體拮抗劑及ACEI使用較多;肥厚型心肌病的治療使用β受體阻滯劑最多,與我國《心肌病診斷與治療建議》[11]提出的心肌病治療藥物相符;其中涉及具體藥物名稱的文獻(xiàn)中除尿毒癥性心肌病、高血壓性心肌病、應(yīng)激性心肌病未使用美托洛爾,其余類型心肌病均有使用,且使用頻次均居前3位,另將各型心肌病用藥匯總后發(fā)現(xiàn),美托洛爾出現(xiàn)頻次最高。美托洛爾作為選擇性β1受體阻滯劑,可抑制心臟兒茶酚胺釋放,阻斷兒茶酚胺類物質(zhì)與心肌β1受體結(jié)合,從而增加心室順應(yīng)性,降低室壁張力,減少心排血量,改善缺血區(qū)心肌血流供應(yīng),降低心肌耗氧量,達(dá)到改善心功能、緩解癥狀的目的[12]。美托洛爾在發(fā)揮治療作用同時(shí),由于對(duì)心肌β1受體的過度抑制,可能導(dǎo)致心動(dòng)過緩、血壓下降甚至?xí)炟?、猝死等[13]。因此,從中醫(yī)藥角度出發(fā)尋求積極有效的心肌病臨床治療方法成為近年來研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。

本研究納入文獻(xiàn)涉及的中醫(yī)證型較多,共20種,其中以氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、氣陰兩虛兼血瘀證多見,提示心肌病的發(fā)生與氣血功能失調(diào)密切相關(guān)[14],心肌病常繼發(fā)其他心臟病變或合并其他臟腑病變,故臨床辨證較復(fù)雜,涉及證型較多。文獻(xiàn)中未明確中醫(yī)辨證的治療方案,使用最多的是自擬方,可能與心肌病目前無統(tǒng)一的中醫(yī)分型,臨床根據(jù)病人具體情況進(jìn)行辨證,不同醫(yī)者常根據(jù)病人病機(jī)及臨證變化調(diào)整處方有關(guān)。除自擬方外,使用頻次較高的為苓桂術(shù)甘湯加減方、真武湯加減方及保元湯加減方,具有溫陽、益氣、利水之效,與中醫(yī)辨證分型用藥相符。

通過對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),Ⅱ級(jí)文獻(xiàn)7篇,Ⅲ級(jí)文獻(xiàn)133篇。中醫(yī)藥治療心肌病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中存在較多問題,多數(shù)研究在隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法及樣本量計(jì)算等方面的設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)及完善。隨機(jī)化保證對(duì)照組與試驗(yàn)組之間分配的均衡性,減少兩組除干預(yù)因素外的其他差異;隨機(jī)化隱藏可減少人為因素對(duì)分組結(jié)果的干預(yù)及預(yù)測(cè),盲法的設(shè)置是使受試者與研究人員無法辨認(rèn)出受試者所屬組別,從而減少因受試者或研究人員主觀因素引起的偏倚。因此,未明確隨機(jī)化的方法、盲法設(shè)計(jì)不規(guī)范、無樣本量計(jì)算方法及公式等,降低了研究結(jié)果的真實(shí)性及可靠性,今后相關(guān)研究可以此為切入點(diǎn),提高中醫(yī)藥臨床研究的質(zhì)量。

本研究納入文獻(xiàn)提及的治療組不良反應(yīng)主要為便溏腹瀉、惡心嘔吐、室性期前收縮、異常心率減慢等;對(duì)照組不良反應(yīng)主要有惡心、心率減慢、刺激性干咳、頭暈等。其中僅治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)的研究中,有6篇指出調(diào)整藥物使用頻次、服藥時(shí)間及對(duì)癥處理后病人癥狀消失;治療組及對(duì)照組均出現(xiàn)不良反應(yīng)的研究中有1篇指出,堅(jiān)持服藥后不良反應(yīng)消失。中醫(yī)藥制劑因其特殊的氣味且服用量一般較大,不同體質(zhì)病人對(duì)藥物的耐受程度不同,因此臨床治療及研究中需密切關(guān)注病人病情及各項(xiàng)安全性指標(biāo)變化,避免藥物的毒副作用對(duì)病人造成損害。本研究通過對(duì)中醫(yī)藥治療心肌病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理及統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),目前臨床關(guān)于心肌病的研究日益增多,但存在以下問題：涉及西醫(yī)分型及中醫(yī)辨證分型較多,尚無統(tǒng)一的證型規(guī)范標(biāo)準(zhǔn);治療方面,較多研究對(duì)照組僅提及使用藥物類型,未明確說明藥物具體名稱及聯(lián)合用藥情況;未明確藥物治療依從性情況;一些研究未明確說明治療時(shí)間;使用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究方法過程中存在不嚴(yán)謹(jǐn)、不規(guī)范的情況;病人用藥后不良反應(yīng)的觀察及安全性指標(biāo)檢測(cè)方面尚存在不足。因此,今后開展中醫(yī)藥相關(guān)臨床研究可從上述方面入手,制定統(tǒng)一完善的疾病及證型分類標(biāo)準(zhǔn),增加臨床研究的可行性及科學(xué)性,提高中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量,為今后開展相關(guān)中醫(yī)藥臨床研究提供參考。