基于Meta分析探討慢性心力衰竭中醫(yī)證型與B型利鈉肽的相關(guān)性

李吉旭,張 林,張 娜,李允強(qiáng),李 偉

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是心臟結(jié)構(gòu)或功能異常引起心室充盈或射血能力受損,心臟供血不能滿足機(jī)體代謝需求的一類疾病[1]。《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》指出,我國(guó)約400萬例CHF病人[2],住院率占同期心血管疾病住院率的20%,5年病死率約為50%[3],與惡性腫瘤相當(dāng)[4]。B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)是由心肌細(xì)胞合成和分泌的多肽類激素,心肌細(xì)胞受損或心臟重塑時(shí)分泌增加[5]。BNP診斷CHF具有較高的準(zhǔn)確性和時(shí)效性,國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南[6-7]將BNP作為診斷CHF的Ⅰ級(jí)推薦。中醫(yī)古籍并無CHF病名,多歸屬于“痰飲”“喘證”“水腫”“心悸”等范疇,既往研究顯示,CHF病人左室射血分?jǐn)?shù)與中醫(yī)證型的相關(guān)性,為CHF中醫(yī)證型的客觀化評(píng)價(jià)提供了超聲診斷依據(jù)[8-9]。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)CHF中醫(yī)證型與BNP的相關(guān)性,進(jìn)一步完善CHF中醫(yī)證型客觀化的診斷依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的CHF中醫(yī)證型與BNP相關(guān)性的文獻(xiàn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究方案不合理、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤及統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn);綜述、會(huì)議報(bào)道、病例報(bào)道、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn);無診斷標(biāo)準(zhǔn)或不符合國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅選取數(shù)據(jù)最全的一篇。

1.3 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、the Cochrane Library、EMbase、PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫中CHF中醫(yī)證型與BNP相關(guān)性的文獻(xiàn)。中文檢索詞：“慢性心力衰竭、心力衰竭、心力衰竭、客觀指標(biāo)、指標(biāo)、腦鈉肽、中醫(yī)、證型”;英文檢索詞：“chronic heart failure,heart failure,objective indicators,indicators,brain natriuretic peptide,traditional Chinese medicine,epilepsy”,檢索時(shí)限為建庫至2022年3月6日。

1.4 文獻(xiàn)資料提取 2名研究員獨(dú)立篩選與提取資料,若存在分歧則與第3位評(píng)價(jià)者協(xié)商解決。首先,將檢索結(jié)果錄入EndNote系統(tǒng)排除重復(fù)文獻(xiàn);之后閱讀題目、摘要剔除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn);最后閱讀全文,根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),確定納入文獻(xiàn)。提取納入文獻(xiàn)的基本資料：題目、作者、發(fā)表時(shí)間、證型名稱、BNP水平、樣本量、Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表評(píng)分要素。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用NOS量表評(píng)價(jià),具體內(nèi)容包括：①病例確定恰當(dāng);②病例的代表性;③對(duì)照的選擇是同一人群;④對(duì)照組無目標(biāo)疾病。組間可比性：①控制了重要的混雜因素;②控制其他任何混雜因素。暴露因素：①有固定檔案記錄;②采用相同方法確定暴露因素;③兩組無應(yīng)答率相同。每項(xiàng)1分,滿分為9分,0～3分為低質(zhì)量研究,4～6分為中等質(zhì)量研究,7～9分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均方差(MD)表示效應(yīng)值,兩者均以效應(yīng)值及95%置信區(qū)間(95%CI)表示。應(yīng)用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,I2<50%,P>0.1時(shí),各研究均異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型(FE)進(jìn)行分析,I2≥50%,P≤0.1時(shí),各研究均異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(RE)進(jìn)行分析,并進(jìn)行敏感性分析,即依次剔除1篇文獻(xiàn),將剩余文獻(xiàn)[(n-1)篇]進(jìn)行Meta分析合并,觀察合并結(jié)果的變化,評(píng)估原Meta分析結(jié)果是否受某些研究的影響發(fā)生顯著變化。采用森林圖表示Meta分析結(jié)果。若結(jié)果中結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇或研究異質(zhì)性過大,采用RevMan繪制漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢文獻(xiàn)953篇,最終納入9篇,且全部為中文文獻(xiàn)。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入文獻(xiàn)的基本資料具有可比性。詳見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入的9篇文獻(xiàn)中1篇[17]為高質(zhì)量研究,其余8篇[10-16,18]為中等質(zhì)量研究。詳見表2、圖2及圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 單位：分

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 陽虛水泛證和氣虛血瘀證比較 8篇文獻(xiàn)[10-17]報(bào)道了陽虛水泛證和氣虛血瘀證,共621例病人。采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法,I2=93%,P<0.000 01,提示納入研究間異質(zhì)性大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示,陽虛水泛證和氣虛血瘀證BNP比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=632.88,95%CI(338.92,926.85),P<0.000 1]。進(jìn)行敏感性分析,依次剔除了8項(xiàng)研究,I2仍較大,證實(shí)結(jié)果較穩(wěn)定。詳見圖4。

圖4 陽虛水泛證和氣虛血瘀證BNP比較的森林圖

2.4.2 陽虛水泛證和氣陰兩虛證比較 7篇文獻(xiàn)[10-12,14-15,17-18]報(bào)道了陽虛水泛證和氣陰兩虛證,共489例病人。采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法,I2=98%,P<0.000 01,提示納入研究間異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示,陽虛水泛證和氣陰兩虛證BNP比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1 261.04,95%CI(739.06,1 783.01),P<0.000 1]。進(jìn)行敏感性分析,依次剔除了7項(xiàng)研究,I2仍較大,證實(shí)結(jié)果較穩(wěn)定。詳見圖5。

圖5 陽虛水泛證和氣陰兩虛證BNP比較的森林圖

2.4.3 陽虛水泛證和心肺氣虛證比較 3篇文獻(xiàn)[10,12,17]報(bào)道了陽虛水泛證和心肺氣虛證,共262例病人。采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法,I2=100%,P<0.000 01,提示納入研究間異質(zhì)性較大。進(jìn)行敏感性分析,依次剔除3項(xiàng)研究,當(dāng)剔除朱紅俊等[17]時(shí),采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法,I2=37%,P=0.21,納入研究異質(zhì)性降低,采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示,陽虛水泛證和心肺氣虛證BNP比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=343.87,95%CI(271.08,416.66),P<0.000 01]。

2.4.4 陽虛水泛證和心腎陽虛證比較 4篇文獻(xiàn)[10,12,16-17]報(bào)道了陽虛水泛證和心腎陽虛證,共155例病人。采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法,I2=90%,P<0.000 01,提示納入研究間異質(zhì)性較大。進(jìn)行敏感性分析,剔除了4項(xiàng)研究,當(dāng)剔除朱紅俊等[17]時(shí),采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法,I2=60%,P<0.000 1,納入研究異質(zhì)性降低,但仍較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示,陽虛水泛證和心腎陽虛證BNP比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=388.30,95%CI(101.16,856.22),P<0.000 1]。詳見圖6、圖7。

圖6 陽虛水泛證和心腎陽虛證BNP比較的森林圖

圖7 陽虛水泛證和心腎陽虛證BNP比較的森林圖(敏感性分析)

2.5 發(fā)表偏倚分析 對(duì)CHF陽虛水泛證和氣虛血瘀證比較結(jié)果進(jìn)行漏斗圖分析,結(jié)果顯示,分布基本對(duì)稱,表示潛在的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。詳見圖8。

圖8 陽虛水泛證和氣虛血瘀證比較的漏斗圖

3 討 論

3.1 研究意義 現(xiàn)代文獻(xiàn)共提及275種CHF中醫(yī)證型,剔重后有116種中醫(yī)證型,經(jīng)規(guī)范后有43種,中醫(yī)證型多樣性,一方面說明CHF的復(fù)雜性,另一方面反映了臨床辨證缺乏統(tǒng)一性[19]。CHF中醫(yī)辨證尚未統(tǒng)一,有的按病位辨證分型,有的按病機(jī)辨證分型,辨證分型從幾個(gè)到十?dāng)?shù)個(gè)不等,病證結(jié)合是中西醫(yī)結(jié)合研究的重要內(nèi)容,傳統(tǒng)病證結(jié)合是將中醫(yī)的病與證型結(jié)合,由于傳統(tǒng)中醫(yī)疾病病名存在模糊化、主觀化、差異化等缺點(diǎn),不利于中醫(yī)學(xué)的推廣,現(xiàn)代病證結(jié)合是將西醫(yī)辨病與中醫(yī)辨證結(jié)合[20],是近年來研究的熱點(diǎn)問題。運(yùn)用現(xiàn)代生化檢查和影像儀器測(cè)定CHF不同證型的相關(guān)指標(biāo)是病證結(jié)合的重要體現(xiàn),也是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥國(guó)際化和客觀化的必要途徑[21],符合中醫(yī)現(xiàn)代化發(fā)展的需求。CHF病人早期以氣虛血瘀證為主,隨著心功能惡化或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定逐漸發(fā)展為氣陰兩虛兼血瘀證,晚期發(fā)展為陽虛水泛證[22],準(zhǔn)確診斷CHF陽虛水泛證并在CHF血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)及時(shí)采用溫陽類藥物,慎用養(yǎng)陰藥[23],可防止疾病的進(jìn)一步惡化。

CHF為我國(guó)病人死亡的主要原因,在CHF發(fā)病過程中,心氣虛是病理基礎(chǔ),心陽虛伴隨始終,心陽虛脫是疾病的危險(xiǎn)階段,故陽虛證出現(xiàn)在CHF的各個(gè)階段,隨著疾病進(jìn)展而加重[24]。 CHF中醫(yī)證型可確定溫補(bǔ)法的使用時(shí)機(jī)和作用,因此,早期明確病人中醫(yī)證型是中西醫(yī)結(jié)合治療CHF,進(jìn)而改善病人預(yù)后的必要條件。

3.2 研究結(jié)果 森林圖中,若結(jié)果橫跨無效線則表明該研究差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,反之差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;BNP在調(diào)節(jié)機(jī)體血壓和血容量中發(fā)揮作用。本研究參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[25]將CHF辨證分為6型：心肺氣虛證、氣虛血瘀證、痰飲阻肺證、氣陰兩虛證、心腎陽虛證、陽虛水泛證。張松等[26]分析近10年文獻(xiàn)得到,CHF中醫(yī)證型分布居前5位的是氣虛血瘀證>氣陰兩虛證>陽虛水泛證>心肺氣虛證>心腎陽虛證,本研究主要納入這5種證型進(jìn)行論述。本次Meta分析結(jié)果顯示,陽虛水泛證BNP水平與氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、心肺氣虛證、心腎陽虛證比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明CHF中醫(yī)證型與血漿BNP水平具有相關(guān)性,且BNP水平越高,辨證屬陽虛水泛證的可能性越大,說明BNP可作為判斷CHF中醫(yī)證型客觀化的指標(biāo)。

納入的研究中陽虛水泛證與氣虛血瘀證、氣陰兩虛證比較時(shí),各研究間異質(zhì)性較大,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,敏感性分析后,異質(zhì)性仍較大,證實(shí)結(jié)果較穩(wěn)定;陽虛水泛證與心肺氣虛證比較時(shí),各研究間異質(zhì)性較大,剔除朱紅俊等[17]的研究后,納入研究異質(zhì)性降低(I2=37%),采用固定效應(yīng)模型分析,陽虛水泛證與心肺氣虛證BNP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;陽虛水泛證與心腎陽虛證比較時(shí),各研究間異質(zhì)性較大,剔除朱紅俊等[17]的研究后,研究異質(zhì)性降低(I2=60%),但仍較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,證實(shí)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析異質(zhì)性來源可能是由于證型不一、無統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)所致。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CHF繼發(fā)于胸痹、心悸、心痹等病[27],是各種心系疾病的最終轉(zhuǎn)歸,病機(jī)為心之氣血陰陽虛衰,臟腑功能失調(diào),心失所養(yǎng),心血不運(yùn),血脈瘀阻;總屬于本虛標(biāo)實(shí)之證,本虛為氣血陰陽虧虛,標(biāo)實(shí)為瘀血、痰濁、水飲、氣滯。氣虛是CHF根本,瘀血是CHF的中心環(huán)節(jié),水飲內(nèi)停是CHF的結(jié)果,尤以心之陽氣虧虛,失于溫煦、氣化、行血之功為發(fā)病的關(guān)鍵[28]?！督饏T要略·水氣病脈證》曰：“心水者,其人身重而少氣,不得臥,煩而躁,其人陰腫”,故臨床出現(xiàn)“水始起也,目窠上微腫,如新臥起之狀,其頸脈動(dòng),時(shí)咳,陰股間寒,足脛腫,腹乃大,其水也成矣。以手按其腹,隨手而起,如囊裹水之狀”陽虛水泛癥狀。CHF陽虛水泛證病機(jī)為心病氣虛日久,無以生化陽氣導(dǎo)致心陽虛,心陽無以下降于腎,水火失濟(jì),導(dǎo)致腎陽虛[29],腎陽虛不能化氣行水,則見水濕內(nèi)停,泛溢肌膚發(fā)為水腫;水濕內(nèi)停,循環(huán)血量增加,反之加重心臟負(fù)荷,加重CHF發(fā)展,這可能是陽虛水泛證較其他證型BNP水平顯著升高的原因之一。絡(luò)病理論認(rèn)為,CHF是由于心腎陽虛不能推動(dòng)血液暢通運(yùn)行,津液溢出脈外發(fā)為水腫,或停留在脈中形成瘀血,日久絡(luò)息成積,進(jìn)一步影響陽氣的生成和血液的運(yùn)行,辨證多為陽虛水泛證。CHF陽虛水泛證多伴有繼發(fā)性腎功能損害,屬于2型心腎綜合征(cardiorenal syndrome,CRS)[30],臨床表現(xiàn)為喘促、心悸、乏力、水腫,而BNP代謝途徑主要與肝臟、腎臟、血管內(nèi)皮的C型利鈉肽受體結(jié)合,被中性內(nèi)肽酶水解清除,少數(shù)經(jīng)腎小球過濾清除,這可能是陽虛水泛證BNP水平顯著升高的機(jī)制。

3.3 研究局限性 本研究納入的文獻(xiàn)僅涉及中醫(yī)微觀辨證的一部分內(nèi)容,主要局限性包括以下幾方面：文獻(xiàn)納入不全面,如增刊、會(huì)議論文及部分灰色文獻(xiàn)無法獲取,可能造成潛在的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚;納入的研究樣本量有限,結(jié)果論證性降低;無法確定陽虛水泛證與BNP水平相關(guān)性和貢獻(xiàn)度,無法有效對(duì)臨床客觀辨證作出判斷。

3.4 小結(jié)與展望 CHF病人血漿BNP水平可一定程度反映病情程度和中醫(yī)證型,對(duì)臨床辨證論治具有一定的指導(dǎo)意義,但中醫(yī)證候是疾病某一階段或某一類型病理的概括,一般由一組相對(duì)固定的、有內(nèi)在聯(lián)系的、可揭示疾病某一階段或某一類型病變本質(zhì)的癥狀和體征構(gòu)成,具有動(dòng)態(tài)變化性。既往研究通過對(duì)CHF不同分期不同證型采取針對(duì)性診斷方法,從而達(dá)到CHF診治的“動(dòng)態(tài)時(shí)空”目的,但未將生化指標(biāo)和儀器結(jié)果納入診斷標(biāo)準(zhǔn),具有一定的主觀性和經(jīng)驗(yàn)性[31],因此,如何動(dòng)態(tài)比較CHF不同證型與BNP關(guān)系,通過分析不同證型病人血漿BNP變化從而描述證型規(guī)律,對(duì)精確診斷疾病和阻斷疾病的轉(zhuǎn)變具有重要意義。

王恒和等[32]研究指出CHF氣虛血瘀證及痰飲阻肺證病人以心功能Ⅲ級(jí)為主,陽虛水泛證病人心功能分級(jí)以Ⅳ級(jí)為主,故進(jìn)一步比較CHF各證型與其他客觀指標(biāo)的相關(guān)性,可進(jìn)一步提高其應(yīng)用價(jià)值[33]。鄭海生等[34]研究通過不同的代謝通路區(qū)分CHF證型,說明用代謝組學(xué)技術(shù)闡釋劃分中醫(yī)證型的思路可行,值得嘗試。

現(xiàn)有證據(jù)表明,BNP水平偏高可作為診斷慢性心力衰竭陽虛水泛證的參考。