中西醫(yī)結(jié)合治療心房顫動有效性和安全性的Meta分析和用藥規(guī)律

付藎毅,張菀桐,曲 華,蘇文文,李 睿,翁維良

心房顫動是一種臨床常見的快速型心律失常,常見的癥狀為心悸、胸悶、乏力、運動耐量下降等,部分病人無明顯癥狀,可導致栓塞、腦卒中、心力衰竭等嚴重后果。近年來,隨著年齡的增長,心房顫動發(fā)病率呈升高趨勢[1]。心室率(律)紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是心房顫動的主要病理生理特點。目前,臨床主要的治療方法包括藥物控制、射頻消融和電轉(zhuǎn)復[2],治療目標為減輕癥狀、控制心室率、防治并發(fā)癥和轉(zhuǎn)復竇性心律。心房顫動屬于中醫(yī)學“心悸、怔忡”范疇,病因主要是藥食不當、七情所傷和體虛勞倦,病機為本虛標實,本虛為氣血陰陽虧虛、心失所養(yǎng),標實為氣滯、血瘀、痰濁等[3]。張仲景的《傷寒雜病論》首次提出了“驚悸”的病名,并創(chuàng)用桂枝救逆湯、半夏麻黃丸等經(jīng)典方劑。目前,臨床治療心房顫動多運用益氣養(yǎng)陰、溫通心陽、活血化瘀、化痰滌飲等治法,常用炙甘草湯、血府逐瘀湯等組方加減。伍新誠等[4]進行了參松養(yǎng)心膠囊的Meta分析,王兆博等[5]進行了穩(wěn)心顆粒的Meta分析,結(jié)果均表明中成藥聯(lián)合西藥治療心房顫動有效。余燕[6]通過臨床對照試驗將穩(wěn)心顆粒的顆粒劑沖服與常規(guī)西藥治療對比,表明中藥湯劑有顯著療效。中藥湯劑在臨床中應用廣泛,具有處方靈活、起效快等特點,體現(xiàn)“方之精,變也”的個性化用藥優(yōu)勢。本研究選取中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥聯(lián)合治療心房顫動的隨機對照試驗進行Meta分析,為中西醫(yī)結(jié)合治療心房顫動的有效性和安全性及處方用藥規(guī)律提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療心房顫動的隨機對照試驗,且已在國內(nèi)外公開發(fā)表,發(fā)表時間、語種不限。

1.1.2 研究對象 診斷為心房顫動的病人,診斷標準參照心電圖或動態(tài)心電圖,病人未限定年齡、性別、地域、病程等。

1.1.3 干預措施 試驗組給予口服中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療,對照組給予常規(guī)西藥治療。藥物的處方、劑量、療程等未限定,顆粒、代煎或自煎不限定。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標：心房顫動發(fā)作次數(shù)、心房顫動轉(zhuǎn)復率;次要結(jié)局指標：平均心率、中醫(yī)證候積分、左房內(nèi)徑(LAD)、左室射血分數(shù)(LVEF)和不良反應發(fā)生率。

1.2 排除標準 重復文獻;無關(guān)文獻;動物實驗;心房顫動合并其他疾病的研究;干預措施為針灸、導引和預防的相關(guān)文獻;射頻消融術(shù)后或電復律后的研究;針對特定年齡人群的研究;無法獲得全文的文獻;無相關(guān)結(jié)局指標的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science,檢索時限從建庫至2021年10月,語種不限。檢索方式為主題詞和自由詞結(jié)合,不同數(shù)據(jù)庫中檢索策略有所調(diào)整。中文檢索詞：“心房顫動”“房顫”“心房纖顫”“隨機對照”“隨機”“對照”“中西醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“中藥”;英文檢索詞：“atrial fibrillation”“auricular fibrillation”“traditional Chinese medicine”“randomized controlled trial”。

1.4 文獻篩選 首先將檢索到的文獻全部導入EndNote自動查重,之后閱讀文章基本信息人工查重,閱讀標題和摘要剔除不符合納入標準的文獻,閱讀全文排除相關(guān)文獻,確定最終納入的文獻。由兩名研究者獨立篩選后交叉核對,存在分歧先協(xié)商討論,若不能解決則與第3位研究者協(xié)商解決。

1.5 資料提取 采用自制的數(shù)據(jù)提取表,提取內(nèi)容：第一作者、發(fā)表年份、治療時間、隨訪時間、中醫(yī)證型、樣本量、干預措施和結(jié)局指標。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。應用RevMan 5.4繪制偏倚風險評價圖評價納入的文獻質(zhì)量。若異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2≤50%,采用固定效應模型進行分析;I2>50%,采用隨機效應模型進行分析。二分類變量采用優(yōu)勢比(odds ratio,OR)作為效應量,連續(xù)型變量采用均方差(mean difference,MD)作為效應量。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索流程與結(jié)果 計算機檢索共獲得1 380篇文獻。按照納入與排除標準篩選文獻,文獻檢索流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻檢索流程與結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征 共納入60篇文獻,納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

(續(xù)表)

(續(xù)表)

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 納入的60篇文獻中,32項研究[9-11,14,20,22,25,27-30,32-34,36,38-39,41,44,46-49,51-53,56,59,62-65]提及“隨機”但未描述隨機方法,21項研究[8,12,15-16,18-19,21,23-24,26,31,35,37,42-43,45,54-55,58,60,66]按隨機數(shù)字表分組,2項研究[40,57]按治療方式分組,5項研究[7,13,17,50,61]未提及隨機序列生成方式;3項研究[35,43,62]采用單盲。9項研究[12,21,25-27,30-31,55-56]提及病例脫落,其中試驗組脫落25例,對照組脫落27例,共脫落52例。采用RevMan 5.4軟件進行文獻質(zhì)量評價,評價內(nèi)容包括隨機序列生成、分配隱藏、對試驗者和受試者的盲法、對結(jié)果評估者的盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告和其他潛在的偏倚風險。詳見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心房顫動發(fā)作次數(shù) 共13項研究[8,15,21,26,36,38,45,49,51-53,56,58]報道了心房顫動發(fā)作次數(shù),涉及843例病人,試驗組423例,對照組420例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=94%,P<0.000 01,分析異質(zhì)性可能的來源：一是不同研究關(guān)于心房顫動發(fā)作次數(shù)的標準不同,部分研究采用Holter結(jié)果,部分研究采用隨訪心電圖的結(jié)果等;二是記錄的時間不同,研究隨訪時間不同,部分研究記錄隨訪期間每個月的平均心房顫動發(fā)作次數(shù),部分研究未說明記錄多長時間內(nèi)的心房顫動發(fā)作次數(shù)。采用隨機效應模型進行分析。試驗組心房顫動發(fā)作次數(shù)少于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.06,95%CI(-2.85,-1.27),P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組心房顫動發(fā)作次數(shù)比較的森林圖

2.4.2 心房顫動轉(zhuǎn)復率 共5項研究[10,24-25,45,61]報道了心房顫動轉(zhuǎn)復率,涉及330例病人,其中試驗組168例,對照組162例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=0%,P=0.49,采用固定效應模型進行分析。試驗組心房顫動轉(zhuǎn)復率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.78,95%CI(1.59,4.88),P=0.000 3]。詳見圖4。說明中西醫(yī)結(jié)合治療較單純使用西藥治療心房顫動有效,但原始的隨機對照研究較少,且質(zhì)量不高,結(jié)果可能存在較大的偏倚。

圖4 兩組心房顫動轉(zhuǎn)復率比較的森林圖

2.4.3 平均心率 共29項研究[9-13,15,20,24-28,30-31,34-35,38,40-42,48-51,58-60,62,64]報道了平均心率,涉及2 116例病人,其中試驗組1 068例,對照組1 048例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=94%,P<0.000 01,分析異質(zhì)性來源：研究對象的病情病程和基礎疾病不同;干預時間和辨證標準不同,療效有差異;胺碘酮和美托洛爾等西藥有降低心率的作用,不同研究對照組西藥的種類和劑量有差異。采用隨機效應模型進行分析。試驗組平均心率低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-5.04,95%CI(-7.19,-2.89),P<0.000 01]。詳見圖5。

2.4.4 中醫(yī)證候積分 60項研究中共34項研究[8,11-13,17-19,21,24-31,34-36,38-39,41,43,45-51,56-57,62-63]報道了中醫(yī)證候積分,涉及2 347例病人,其中試驗組1 177例,對照組1 170例。中醫(yī)證候主要包括心悸、胸悶、胸痛、氣短、乏力、失眠、舌脈等。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=92%,P<0.000 01,分析異質(zhì)性來源：一是各項研究評價的中醫(yī)證候和數(shù)量不同,總積分有差異;二是不同研究各項證候評分標準不同。采用隨機效應模型進行分析。試驗組中醫(yī)證候積分低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.84,95%CI(-4.67,-3.00),P<0.000 01]。詳見圖6。圖中多數(shù)研究的置信區(qū)間跨越無效線,中藥湯劑可顯著改善病人心房顫動癥狀。

圖5 兩組平均心率比較的森林圖

2.4.5 LAD 共16項研究[12,14,16,21,30,33,37,40,42,47,49-51,55,57,60]報道了LAD,涉及1 148例病人,其中試驗組582例,對照組566例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=88%,P<0.000 01,采用隨機效應模型進行分析。試驗組LAD小于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.92,95%CI(-2.66,-1.19),P<0.000 01]。詳見圖7。說明加用中藥湯劑可縮小心房顫動病人LAD。

圖7 兩組LAD比較的森林圖

2.4.6 LVEF 共10項研究[14,16,40,42,47,50,55,59-60,66]報道了LVEF,涉及727例病人,其中試驗組368例,對照組359例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=94%,P<0.000 01,采用隨機效應模型進行分析。試驗組LVEF高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.47,95%CI(0.32,4.63),P=0.02]。詳見圖8。表明加用中藥湯劑可顯著提高心房顫動病人LVEF。

圖8 兩組LVEF比較的森林圖

2.4.7 不良反應發(fā)生率 60項研究中共14項研究[7,22-23,30-32,34,39,44,51,54,58,61,65]報道了不良反應發(fā)生率,涉及1 208例病人,其中試驗組618例,對照組590例,不良反應主要有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,I2=15%,P=0.29,采用固定效應模型進行分析。試驗組不良反應發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.27,95%CI(0.18,0.40),P<0.000 01]。詳見圖9。

2.5 發(fā)表偏倚 若漏斗圖中的散點對稱說明發(fā)表偏倚風險較小,反之說明發(fā)表偏倚風險較大。各結(jié)局指標的漏斗圖不對稱,且除不良反應發(fā)生率外的散點圖均不成漏斗狀,判斷發(fā)表偏倚風險較大。詳見圖10～圖15。心房顫動轉(zhuǎn)復率文獻數(shù)量太少,故未做漏斗圖。

圖9 兩組不良反應發(fā)生率比較的森林圖

圖10 心房顫動發(fā)作次數(shù)的漏斗圖

圖11 平均心率的漏斗圖

圖12 中醫(yī)證候積分的漏斗圖

圖13 LAD的漏斗圖

圖14 LVEF的漏斗圖

圖15 不良反應發(fā)生率的漏斗圖

2.6 敏感性分析 在RevMan 5.4軟件中,對除LVEF外的6項結(jié)局指標改變效應模型和刪除單一試驗后,均未改變分析結(jié)果,由此判斷本研究結(jié)果穩(wěn)定。在LVEF中刪除“庹玲等[66]2021”和“譚巨浪等[40]2021”后P=0.05,刪除“王立玉等[55]2015”后P=0.06,分析原因可能是心房顫動病人久病虧虛、心失所養(yǎng),治療時間有限,療效不顯著,故試驗組和對照組的結(jié)局差異不穩(wěn)定。

3 用藥規(guī)律分析

分析納入研究中處方的用藥規(guī)律,可為臨床提供參考。摘錄主要處方用藥,隨證加減用藥不計入分析。除王曉玲[46]外,其余59項研究均記錄了主要處方用藥。

3.1 頻次統(tǒng)計 參考《2020年中華人民共和國藥典》和中國中醫(yī)藥出版社第2版《中藥學》(ISBN：9787513224345)規(guī)范藥物名稱,用Excel統(tǒng)計單個藥物的使用頻次,頻次>15次的藥物依次為麥冬、丹參、桂枝、黃芪、炙甘草、當歸、地黃、五味子、黨參、龍骨、牡蠣、酸棗仁。詳見表2。

表2 高頻藥物分布(頻次>15次)

3.2 聚類分析 采用SPSS Statistics 26.0對頻次>15次的12味藥進行系統(tǒng)聚類分析,聚類方法設定為組間聯(lián)接,測量區(qū)間為Pearson相關(guān)性,最小聚類數(shù)為5,最大聚類數(shù)為10。詳見圖16。當度量間距為19時,12味中藥可聚為6類,①調(diào)和陰陽：龍骨、牡蠣、桂枝;②活血祛瘀：丹參;③益氣養(yǎng)陰：麥冬、五味子、炙甘草;④益氣養(yǎng)血：黃芪、當歸;⑤養(yǎng)心益氣：黨參、酸棗仁;⑥養(yǎng)陰生津：地黃。

圖16 聚類分析譜系圖

4 討 論

本研究通過對納入的60項隨機對照試驗進行Meta分析,得到結(jié)論：相較于單純常規(guī)西藥治療,中藥湯劑和常規(guī)西藥聯(lián)合治療心房顫動可進一步減少心房顫動發(fā)作次數(shù),提高心房顫動轉(zhuǎn)復率,降低心房顫動病人平均心率和中醫(yī)證候積分;降低LAD,提高LVEF,改善心功能;且不良反應發(fā)生率較低,安全性較高。

相關(guān)動物實驗解釋了機制方面的原因,韋悅悅[67]實驗表明,復方黃芪養(yǎng)心合劑可能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activates protein kinase,MAPKs)信號通路分子的磷酸化表達和抑制結(jié)締組織生長因子的生成,進而抑制心房顫動大鼠的心房纖維化。郭晟[68]實驗表明,炙甘草湯可減慢L型鈣離子通道和鈉離子通道的失活速度,并延長失活后恢復時間,從而減慢心率。

本次Meta分析納入60項研究,包含4 578例病人,涉及血瘀、痰濁、心陽虛、氣陰兩虛、肝郁氣滯等諸多中醫(yī)證型,結(jié)果的外推性強、可推廣度高。納入的研究全部為中文文獻,多數(shù)文章無盲法、分配隱藏等隨機對照的質(zhì)量信息,整體質(zhì)量不高。對納入研究的主要處方進行數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn),麥冬、丹參、桂枝、黃芪等益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的藥物使用較多,印證了心房顫動多虛多瘀的病機特點。

本研究為心房顫動的臨床治療提供了循證醫(yī)學證據(jù),現(xiàn)有證據(jù)表明,中藥湯劑可進一步治療心房顫動,提高病人的生活質(zhì)量,改善心功能,且不良反應較少。本研究的不足之處在于中藥湯劑需辨證論治、個體化用藥,很難控制變量,不同病人臨床療效不同,本研究僅表明中藥湯劑在治療心房顫動中的療效,下一步仍需辨證分型或分湯劑進行具體分析,為臨床提供明確的參考;其次,納入的原始文獻質(zhì)量普遍不高,仍需更大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗驗證本研究的結(jié)論。