非布司他片治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥的臨床研究及其對(duì)炎性因子IL-1β 和NALP3 水平的影響

李含陽(yáng)，張 玉，于 瑩

（佳木斯市中心醫(yī)院藥劑科，黑龍江 佳木斯 154002）

痛風(fēng)（gout）為臨床常見(jiàn)代謝性風(fēng)濕病，多與高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）合并出現(xiàn)，其發(fā)病存在明確異質(zhì)性，且伴有不同程度炎性反應(yīng)，可引發(fā)急慢性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石及尿酸性腎病等病癥，嚴(yán)重影響著患者的肢體功能及生存質(zhì)量[1，2]。目前，降尿酸為痛風(fēng)伴HUA 的主要治療原則，旨在通過(guò)減少尿酸生成，達(dá)到治療目的，其傳統(tǒng)用藥多以別嘌呤醇等藥物為主，但其應(yīng)用受限于肝腎功能不全者，臨床療效有限[3，4]。非布司他是近年來(lái)臨床常用的新型抑制尿酸生成藥，可通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，降低血尿酸水平，其結(jié)構(gòu)不同于傳統(tǒng)藥物，降尿酸作用更為顯著[5]?，F(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)關(guān)于非布司他治療痛風(fēng)并HUA 的臨床報(bào)道日益增多，但對(duì)其治療過(guò)程中炎癥調(diào)控作用的研究尚不多見(jiàn)?；诖?，本研究結(jié)合2019 年12月-2021 年10 月佳木斯市中心醫(yī)院收治的60 例痛風(fēng)伴HUA 病例資料，觀察非布司他片治療痛風(fēng)伴HUA 的臨床療效及其對(duì)炎性因子白細(xì)胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）與核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NACHT-LR-PYD-containing protein3，NALP3）水平的影響，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019 年12 月-2021 年10 月佳木斯市中心醫(yī)院收治的60 例痛風(fēng)伴HUA 病例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30 例）和觀察組（30 例）。對(duì)照組男21 例，女9 例；年齡29～68 歲，平均年齡（41.85±5.12）歲；病程1～9 年，平均病程（4.23±1.58）年。觀察組男20 例，女10 例；年齡28～69 歲，平均年齡（41.77±5.20）歲；病程1～9 年，平均病程（4.21±1.60）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可比較。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情且自愿參加。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合痛風(fēng)與高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②病歷資料完整；③本次藥物無(wú)過(guò)敏；④近1 個(gè)月未使用降尿酸藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高尿酸血癥患者；②痛風(fēng)急性發(fā)作期患者；③合并心血管疾病及肝功能異常者；④腎功能異常及血液透析患者；⑤自身免疫性疾病者；⑥妊娠及哺乳期患者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 給予別嘌呤醇片（合肥久聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34021248，規(guī)格：0.1 g/片）口服，初始劑量0.05 g/次，1 次/d，持續(xù)2 周后，若血清尿酸水平仍高于正常值，可遞增至0.2～0.3 g/d，分2～3 次服用，最大劑量不可超過(guò)0.6 g/d，共6 個(gè)月。

1.3.2 觀察組 給予非布司他片（安斯泰來(lái)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180084，規(guī)格：20 mg/片）口服，40 mg/次，1 次/d，持續(xù)2 周后，若血清尿酸水平仍高于正常值，劑量增加至80 mg/d，共6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、血尿酸、血肌酐、炎性因子（IL-1β、NALP3）、不良反應(yīng)（肝功能異常、關(guān)節(jié)疼痛、瘙癢/皮疹、白細(xì)胞異常等）、血尿酸復(fù)常率（連續(xù)3 個(gè)月血尿酸水平＜360 μmol/L）、痛風(fēng)發(fā)作情況。臨床療效：①顯效：治療結(jié)束后，癥狀消失，血尿酸水平恢復(fù)正常；②有效：治療結(jié)束后，癥狀緩解，血尿酸水平明顯下降；③無(wú)效：癥狀及血尿酸水平無(wú)明顯改善，或加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。血尿酸正常參考值：男210～450 μmol/L，女150～390 μmol/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（χ2=4.320，P=0.038），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%)]

2.2 兩組血尿酸、血肌酐水平比較 兩組治療后血尿酸、血肌酐水平低于治療前，且觀察組血尿酸、血肌酐水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組血尿酸、血肌酐水平比較（，μmol/L）

表2 兩組血尿酸、血肌酐水平比較（，μmol/L）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組炎性因子比較 兩組治療后IL-1β、NALP3水平低于治療前，且觀察組IL-1β、NALP3 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組炎性因子比較（）

表3 兩組炎性因子比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.218，P=0.640），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

2.5 兩組血尿酸復(fù)常率、痛風(fēng)發(fā)作情況比較 觀察組治療后血尿酸復(fù)常率高于對(duì)照組，痛風(fēng)發(fā)作率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組血尿酸復(fù)常率、痛風(fēng)發(fā)作情況比較[n（%）]

3 討論

HUA 是痛風(fēng)發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，多由嘌呤代謝紊亂及尿酸排泄障礙引起[7]。其中，尿酸為人體嘌呤分解代謝產(chǎn)生的終末期產(chǎn)物，以尿酸鹽形式存在于體內(nèi)；尿酸代謝酶功能異常可造成血液尿酸鹽的過(guò)度飽和，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶形成并沉積于關(guān)節(jié)、組織中，進(jìn)而誘發(fā)痛風(fēng)[8，9]。因此，降低體內(nèi)尿酸水平，是治療痛風(fēng)并HUA 的重要方式。非布司他是一種非嘌呤分子結(jié)構(gòu)的新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶的氧化形式及還原形式，減少次黃嘌呤-黃嘌呤及黃嘌呤-尿酸的氧化反應(yīng)，進(jìn)而降低血尿酸水平，在痛風(fēng)及HUA 治療中具有積極作用[10-12]。此外，非布司他與黃嘌呤氧化酶的結(jié)合，無(wú)需依賴鉬原子的氧化還原狀態(tài)，避免了鉬原子自發(fā)性氧化導(dǎo)致的失效問(wèn)題[13]。同時(shí)，非布司他的非嘌呤分子結(jié)構(gòu)，不會(huì)對(duì)嘌呤及嘧啶代謝造成相關(guān)影響，進(jìn)一步保證了藥物的治療安全，適用于痛風(fēng)及HUA的長(zhǎng)期治療[14，15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），提示非布司他片治療痛風(fēng)伴HUA 效果確切，其療效優(yōu)于傳統(tǒng)別嘌呤醇，與黃金沐等[16]研究結(jié)論相符。研究表明[17]，在痛風(fēng)發(fā)展進(jìn)程中，隨著血尿酸水平的升高，其腎臟病變風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，可導(dǎo)致腎功能下降，引起肌酐等指標(biāo)異常。本研究結(jié)果中，兩組治療后血尿酸、血肌酐水平低于治療前，且觀察組血尿酸、血肌酐水平低于對(duì)照組（P＜0.05），表明非布司他片可降低患者的血尿酸及血肌酐水平，對(duì)病情控制及腎功能改善均具有積極意義。此外，研究指出[18]，炎癥反應(yīng)在痛風(fēng)發(fā)作過(guò)程中具有重要作用。其中，NALP3 屬于胞漿蛋白復(fù)合體，可與尿酸結(jié)合，形成NALP3 蛋白寡聚體，并在凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）半胱天冬酶的結(jié)合下，組成炎性復(fù)合物，分泌IL-1β，引發(fā)炎癥細(xì)胞的大量聚集，加重體內(nèi)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致病情加重[19，20]。本研究中，兩組治療后IL-1β、NALP3 水平低于治療前，且觀察組IL-1β、NALP3水平低于對(duì)照組（P＜0.05），表明非布司他可拮抗IL-1β、NALP3，下調(diào)體內(nèi)炎性表達(dá)，有利于痛風(fēng)與HUA 病情的轉(zhuǎn)歸。藥物安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示非布司他可在提高療效的同時(shí)，控制藥物毒副作用，保證患者的用藥安全。分析認(rèn)為，非布司他具有非嘌呤分子結(jié)構(gòu)這一特點(diǎn)，無(wú)需大劑量重復(fù)給藥以維持血藥濃度，大大減少了藥物蓄積引起的毒副反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率普遍較低[21，22]。觀察組治療后血尿酸復(fù)常率高于對(duì)照組，痛風(fēng)發(fā)作率低于對(duì)照組（P＜0.05），表明非布司他可保證良好的血尿酸復(fù)常率，同時(shí)降低其痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，非布司他片治療痛風(fēng)伴HUA 療效確切，可降低患者血尿酸、肌酐、IL-1β 及NALP3 水平，下調(diào)炎性反應(yīng)趨勢(shì)，改善其血尿酸復(fù)常率及痛風(fēng)發(fā)作情況，安全性佳。