強(qiáng)光療法對癌癥病人癌因性疲乏干預(yù)效果的Meta分析

潘明月,趙佳鑫,侯小會,杭秦雯*

1.南京市第二醫(yī)院(南京市公共衛(wèi)生醫(yī)療中心),江蘇212000;2.湖州師范學(xué)院護(hù)理學(xué)院

癌癥已成為威脅人類生命、健康和幸福的主要全球問題。2021年全球新發(fā)癌癥病例已達(dá)1 929萬例,預(yù)計到2040年將有2 840萬例癌癥病人[1]。盡管當(dāng)代診療水平的快速提高,使得癌癥病人的存活率不斷升高[2]。但是,由于受癌癥的侵襲、治療副作用等影響,許多病人的生理和心理受到長期的重創(chuàng),出現(xiàn)疲勞、抑郁、睡眠困難、焦慮、疼痛等情況[3-6]。其中,癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)是癌癥病人最常見和最痛苦的癥狀[6-7],發(fā)生率為60%～100%[8]。CRF是指與癌癥或癌癥治療相關(guān)的身體、情緒和/或認(rèn)知的疲乏或疲憊狀態(tài),是一種痛苦、持續(xù)、主觀感受,而且這種疲乏無法通過休息、睡眠得到緩解,在相關(guān)治療和康復(fù)過程中長期存在[9-10]。CRF可以通過對病人的情緒(如抑郁癥)和社會心理功能(如睡眠障礙、人際關(guān)系的建立)造成不利的影響,從而降低病人生活質(zhì)量[11]。強(qiáng)光(bright light,BL)療法是近年來發(fā)展起來的一種治療CRF的非藥物干預(yù)方法。由于其在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律方面的作用,美國的國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和腫瘤護(hù)理協(xié)會均推薦強(qiáng)光療法可以作為治療CRF和癌癥相關(guān)性睡眠障礙的替代方法之一[12-13]。此外,強(qiáng)光療法不僅是一種易于臨床護(hù)士操作的干預(yù)方法,而且其成本低、負(fù)擔(dān)少[14]。目前,國外關(guān)于光療對CRF影響的原始研究也越來越多。2022年《癌癥相關(guān)性疲乏診斷與治療中國專家共識》[15]也推薦使用強(qiáng)光療法改善癌癥病人疲勞狀態(tài)。但是由于目前各研究樣本量小、結(jié)局指標(biāo)和干預(yù)效果參差不齊。此外,國內(nèi)尚未見相應(yīng)Meta分析。因此,本研究采用Meta分析方法,客觀評價強(qiáng)光療法對癌癥病人的干預(yù)效果,以期為臨床實踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究設(shè)計:隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial,RCT);②研究對象:經(jīng)確診為癌癥的病人,不限癌癥類型;③干預(yù)措施:試驗組采用強(qiáng)光療法,對照組則為弱光(dim light,DL)療法;④結(jié)局指標(biāo):以CRF為主,其次為抑郁、睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②無法獲取全文的文獻(xiàn);③文獻(xiàn)僅有摘要;④缺乏結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn);⑤原始研究中數(shù)據(jù)無法得到或轉(zhuǎn)換;⑥非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。以中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫為例,檢索式為:((癌因性疲乏)OR(疲乏)OR(“疲勞”[不加權(quán):擴(kuò)展])AND((惡性腫瘤)OR(癌癥)OR(“腫瘤”[不加權(quán):擴(kuò)展]))AND((光療)OR(光輻射療法)OR(光治療方法)OR(“光療法”[不加權(quán):擴(kuò)展]))。以PubMed為例,檢索式為(((phototherapy[MeSH])OR(((((((((phototherapies[Title/Abstract])OR(therapy,photoradiation[Title/Abstract]))OR(photoradiation therapies[Title/Abstract]))OR(therapies,photoradiation[Title/Abstract]))OR(light therapy[Title/Abstract]))OR(light therapies[Title/Abstract]))OR(therapies,light[Title/Abstract]))OR(therapy,light[Title/Abstract]))OR(photoradiation therapy[Title/Abstract])))AND((neoplasms[MeSH])OR(((((((((((((((((Tumor[Title/Abstract])OR(neoplasm[Title/Abstract]))OR(tumors[Title/Abstract]))OR(neoplasia[Title/Abstract]))OR(neoplasias[Title/Abstract]))OR(Cancer[Title/Abstract]))OR(cancers[Title/Abstract]))OR(malignant neoplasm[Title/Abstract]))OR(malignancy[Title/Abstract]))OR(malignancies[Title/Abstract]))OR(malignant neoplasms[Title/Abstract]))OR(neoplasm,malignant[Title/Abstract]))OR(neoplasms,malignant[Title/Abstract]))OR(benign neoplasms[Title/Abstract]))OR(benign neoplasm[Title/Abstract]))OR(neoplasms,benign[Title/Abstract]))OR(neoplasm,benign[Title/Abstract]))))AND((fatigue[MeSH])OR(((lassitude[Title/Abstract])OR(cancer related fatigue[Title/Abstract]))OR(tiredness[Title/Abstract])))。檢索時限為建庫至2022年7月15日。同時采用滾雪球式手動檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

所有文獻(xiàn)均導(dǎo)入EndNote X9.1軟件。2名研究者對文獻(xiàn)進(jìn)行獨立篩選并交叉核對,若意見不統(tǒng)一,則討論解決,必要時咨詢第3名研究者。提取內(nèi)容包括第一作者、國家、研究對象、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時長、結(jié)局指標(biāo)。數(shù)據(jù)提取由2名研究者獨立提取,完成后交叉核對提取結(jié)果。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2名研究者采用Cochrane風(fēng)險評估工具[16]來評估文獻(xiàn)的質(zhì)量,在質(zhì)量評價過程中如有異議,與第3名研究者進(jìn)行小組討論,并取得一致意見。研究完全滿足Cochrane協(xié)作網(wǎng)制訂的標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生偏倚的可能性小,質(zhì)量等級為A級;部分滿足標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生偏倚的可能性為中度,質(zhì)量等級為B級;完全不滿足標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生偏倚的可能性高,質(zhì)量等級為C級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。本研究的結(jié)局指標(biāo)是連續(xù)性變量,故采用均方差(mean difference,MD)和標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standard mean difference,SMD)作為效應(yīng)指標(biāo),各效應(yīng)量以95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。通過χ2檢驗判斷各研究間是否存在異質(zhì)性,若P>0.1且I2<50%,則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較小,選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P≤0.1且I2≥50%,則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大,需進(jìn)行異質(zhì)性分析。若統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大,選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若有臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性,進(jìn)行亞組分析和敏感性分析;若無法判斷異質(zhì)性來源,則進(jìn)行描述性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

計算機(jī)檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)920篇,手動檢索4篇,共924篇文獻(xiàn)。通過查重后剩余831篇,經(jīng)初篩排除775篇、復(fù)篩排除49篇,最終納入7篇文獻(xiàn)[14,17-22]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

7篇文獻(xiàn)中,1篇文獻(xiàn)為A級,其余6篇為B級,納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 強(qiáng)光療法對癌癥病人CRF的影響

7項[14,17-22]研究以CRF為結(jié)局指標(biāo)。由于采用的CRF測量工具不同,故選擇SMD進(jìn)行效應(yīng)量的合并。3項[18-19,22]研究采用的CRF測量工具的賦值方向與其他文獻(xiàn)相反,根據(jù)Cochrane手冊對該文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,使賦分方向相同[23]。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.006,I2=67%)。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除后,發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于?elik等[14]的研究,刪除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性減小(P=0.88,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示,兩組CRF評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.20,95%CI(-0.47,0.07),P=0.15],見圖3。敏感性分析結(jié)果顯示,異質(zhì)性降低,效應(yīng)值未改變,表明研究結(jié)果穩(wěn)定。

2.4.2 強(qiáng)光療法對癌癥病人抑郁的影響

4項[19-22]研究以抑郁為結(jié)局指標(biāo),各研究間異質(zhì)性較小(P=0.26,I2=26%),采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組抑郁得分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.36,95%CI(-0.72,-0.01),P=0.04]。

2.4.3 強(qiáng)光療法對癌癥病人睡眠質(zhì)量的影響

4項[14,19,21-22]研究以睡眠質(zhì)量為結(jié)局指標(biāo),各研究間異質(zhì)性較小(P=0.62,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組睡眠質(zhì)量優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.74,95%CI(-4.67,-2.81),P<0.000 01]。

2.4.4 強(qiáng)光療法對癌癥病人生活質(zhì)量的影響

4項[19-22]研究以生活質(zhì)量為結(jié)局指標(biāo),其中Fox等[19]研究的數(shù)據(jù)無法合并得到總的生活質(zhì)量分值,故將其排除。各研究間異質(zhì)性較大(P=0.08,I2=61%)。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除后,發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于Yennurajalingam等[22]的研究,刪除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性降低(P=0.97,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示,兩組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.12,95%CI(-0.29,0.52),P=0.58]。

3 討論

3.1 本研究納入的研究質(zhì)量中等,仍需進(jìn)一步開展高質(zhì)量研究

本研究共納入7項研究,其中6項研究描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體過程,3項研究報告了隨機(jī)方案的分配隱藏,2項研究對研究對象及干預(yù)者實施盲法,3項研究對結(jié)果測量者實施盲法。3項研究[18-19,22]報道了退出與失訪情況,并作出了相應(yīng)的解釋或統(tǒng)計學(xué)處理?？傮w而言,7項研究均為隨機(jī)對照試驗,1項研究質(zhì)量等級為A級,6項研究質(zhì)量等級為B級,納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量中等,Meta分析合并數(shù)據(jù)結(jié)果具有一定的參考價值,但未來仍需開展相關(guān)高質(zhì)量研究。

3.2 強(qiáng)光療法對癌癥病人CRF和生活質(zhì)量的影響尚不明確

本研究結(jié)果顯示,強(qiáng)光療法未改善癌癥病人的CRF和生活質(zhì)量,與Ancoli-Israel等[17]和Johnson等[20]研究結(jié)果相一致。目前,CRF的發(fā)病機(jī)制假說主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)失調(diào)、肌肉代謝機(jī)制和三磷酸腺苷、5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào),免疫失衡與細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常、晝夜節(jié)律紊亂等[23]。有研究發(fā)現(xiàn),光照可以通過激活視交叉上核和大腦的晝夜節(jié)律起搏器,改變?nèi)梭w的晝夜節(jié)律,抑制褪黑素的分泌[24-26]。且高強(qiáng)度的光照可以使HPA軸功能正常化[27],而HPA與炎癥之間存在特征明確的反饋抑制途徑[28],可以直接或間接影響炎性細(xì)胞因子活性,減輕CRF癥狀。但是炎性細(xì)胞因子(如IL-6)和晝夜節(jié)律標(biāo)志物(如尿6-磺胺嘧啶核苷)會受到其他個人因素(如體重、運動、飲食、代謝和其他疾病的存在)的影響[29]。CRF對病人的生活質(zhì)量,尤其是對身體機(jī)能和日常活動能力的影響最為嚴(yán)重和普遍[30]。Hofman等[31]的研究發(fā)現(xiàn),CRF會嚴(yán)重影響病人的執(zhí)行能力與日常生活相關(guān)的活動,從而導(dǎo)致病人總體生活質(zhì)量下降。盡管有些研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)光療法能改善癌癥病人的CRF和生活質(zhì)量[14,22],這可能與病人日常生活習(xí)慣的改變(如自行增強(qiáng)了戶外活動鍛煉)、患病時間短等有關(guān)。但本研究結(jié)果未能支持該觀點。因此,強(qiáng)光療法對癌癥病人的CRF和生活質(zhì)量的影響還有待進(jìn)一步研究。

3.3 強(qiáng)光療法可減輕癌癥病人的抑郁癥狀、提高睡眠質(zhì)量

癌癥相關(guān)性睡眠障礙(如入睡困難、易醒等)會對癌癥病人的身心健康產(chǎn)生不利的影響,并嚴(yán)重干擾日常生活活動[32-34]。癌癥病人睡眠障礙的發(fā)生率高于普通人群[33]。睡眠障礙可能發(fā)生在連續(xù)護(hù)理過程中的任何時候,并可能在治療后持續(xù)多年[35],乃至長期存在。因此,睡眠障礙是癌癥病人嚴(yán)重的臨床問題之一。其與心理癥狀(特別是抑郁[36])相關(guān)。目前,光療的作用機(jī)制假設(shè)涉及光的時間生物學(xué)效應(yīng)及其對神經(jīng)遞質(zhì)(如血清素[37])的影響[38]。而血清素與睡眠、抑郁癥的發(fā)病機(jī)制是密不可分的[39]。因此,光療可能會增加血清素和調(diào)節(jié)個體晝夜節(jié)律,從而改善癌癥病人的抑郁癥狀和睡眠質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示,試驗組的抑郁和睡眠質(zhì)量改善優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,與以前的系統(tǒng)評價光療法對抑郁癥[40]和睡眠質(zhì)量[41]的影響相一致。

3.4 本研究的局限性及啟示

首先,強(qiáng)光療法在國外開展較多,納入的文獻(xiàn)多數(shù)為國外研究者所報道的英文文獻(xiàn),相關(guān)中文報道較少,也未能納入其他語種文獻(xiàn)和未發(fā)表文獻(xiàn),可能存在發(fā)表偏倚;同時,國外研究的文化、地域差異仍然是一個重要影響因素,需要開展國內(nèi)本土化研究的文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量。其次,本研究納入研究的干預(yù)持續(xù)時間、頻率、強(qiáng)度具有差異,且納入的研究較少,不能根據(jù)持續(xù)時間、頻率、強(qiáng)度進(jìn)行亞組分析,今后還需進(jìn)一步開展強(qiáng)光治療干預(yù)的影響,并探索強(qiáng)光療法實施的最佳持續(xù)時間、頻率和強(qiáng)度。最后,本研究納入研究的群體是各種類型的癌癥,限制了關(guān)于光療對特定人群益處的推論,未來的研究可根據(jù)癌癥類型、年齡或其他社會人口組別進(jìn)行進(jìn)一步分層。

4 小結(jié)

強(qiáng)光療法可以改善癌癥病人的抑郁和睡眠質(zhì)量,但對CRF和生活質(zhì)量的影響尚不明確。因此,需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步評價BL療法對癌癥病人的干預(yù)效果。