以蛋白尿為首發(fā)表現(xiàn)的系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性1例并文獻復(fù)習(xí)

楊翔滟,田茂露,袁靜,何平紅,王麟輝,查艷

患者,男,56歲,因“發(fā)現(xiàn)泡沫尿7個月余,雙下肢水腫15 d”于2021年5月24日入院?；颊?個月前無明顯誘因發(fā)現(xiàn)泡沫尿,無其他不適,當(dāng)時未予重視及診治。5個月前患者因泡沫尿未見消退,為進一步診治就診于我院,查SCr 100 μmol/L,考慮“高血壓腎損害”,予海昆腎喜膠囊、百令膠囊護腎,苯磺酸氨氯地平片、厄貝沙坦片控制血壓。15 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫,無明顯加重或緩解因素,未到醫(yī)院診治;5 d 前患者因雙下肢水腫較前加重而收入院。既往高血壓病史14年,最高血壓180/110 mmHg,目前規(guī)律口服苯磺酸氨氯地平、厄貝沙坦片,血壓控制可。無吸煙史、嗜酒史。入院查體:血壓128/78 mmHg,神志清楚,營養(yǎng)中等。全身淺表淋巴結(jié)未捫及,顏面及眼瞼無浮腫。雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音,心律齊,各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音。腹平軟,無壓痛、反跳痛及肌緊張,肝脾未捫及腫大,雙腎區(qū)無叩痛。雙下肢中度對稱凹陷性水腫。

實驗室檢查:SCr 132 μmol/L,eGFR 52 ml·min-1·1.73 m-2,Alb 29.9 g/L;尿蛋白(+++),24 h尿蛋白 5.26 g/d;免疫球蛋白IgG 2.91 g/L,IgA 2.80 g/L,IgM 1.41 g/L;血游離輕鏈κ 24.9 mg/L,血游離輕鏈λ 95.5 mg/L,游離輕鏈κ/λ 0.261;尿游離輕鏈κ 430 mg/L,尿游離輕鏈λ 172 mg/L,游離輕鏈κ/λ 2.5;血輕鏈κ定量3.04 g/L,血輕鏈λ定量1.96 g/L,血輕鏈κ/λ 1.551;尿輕鏈κ定量0.65 g/L,尿輕鏈λ定量0.40 g/L,尿輕鏈κ/λ 1.606;尿KAP 473.48 mg/L,尿LAM 379.83 mg/L;免疫固定電泳:疑似單克隆成分為λ游離輕鏈;流式細胞學(xué):單克隆漿細胞占有核細胞2.54%;血常規(guī)、肌鈣蛋白、B-型腦鈉肽、抗核抗體譜、補體C3及C4均無異常。心電圖:竇性心律。心臟彩色超聲:室間隔增厚,左室舒張及收縮功能正常。骨髓細胞學(xué)檢查:漿細胞輕度增高(幼稚漿細胞2%)。骨髓活檢:(1)骨髓增生大致正常,粒紅巨三系造血細胞增生;(2)少量單克隆漿細胞。腎穿刺病理檢查:系膜細胞及基質(zhì)輕微增生,局灶節(jié)段性無細胞結(jié)構(gòu)的特殊蛋白沉積,腎小管上皮空泡及顆粒變性,灶狀萎縮,間質(zhì)纖維組織增生,灶狀淋巴細胞浸潤,小動脈管壁增厚伴特殊蛋白沉積;免疫熒光:IgA(++)、IgG(+)、IgM(++)、C3(+);特殊染色:剛果紅(+);免疫組化標(biāo)記結(jié)果:Kappa(-),Lambda(+),見圖1。腎臟組織電鏡檢查:腎小球系膜基質(zhì)節(jié)段性輕度增生,其內(nèi)可見纖維樣物質(zhì)沉積,排列紊亂,上皮足突融合,未見電子致密物,見圖2。

診斷:系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性;淀粉樣變性腎病,慢性腎臟病 CKD3期;原發(fā)性高血壓3級,很高危組。入院后予控制血壓、減少尿蛋白、利尿減輕組織水腫,抗氧化、促進腎小管上皮細胞修復(fù)等治療后轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科。給予患者硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案治療2個療程,雙下肢仍浮腫,考慮療效欠佳,故第3個療程調(diào)整方案為達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松,經(jīng)治療后雙下肢水腫明顯改善。后期患者有自體造血干細胞移植適應(yīng)證,排除移植禁忌后,予自體造血干細胞移植治療?；颊吣壳叭栽诙ㄆ陔S訪中。

注:A.HE染色(×200);B.PASM染色(×200)

圖2 患者腎臟組織電鏡檢查(×5 000)

討 論系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性(systemic light chain amyloidosis)簡稱AL型淀粉樣變性,它是一種由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯誤折疊形成淀粉樣蛋白,并沉積于組織器官,造成正常組織結(jié)構(gòu)破壞,從而引起器官功能障礙并進行性惡化的疾病[1]。AL型淀粉樣變性是一種罕見疾病,據(jù)統(tǒng)計,該病的年發(fā)病率為(0.8～1.2)/100萬[2]。

該病早期診斷困難,需要依據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查等綜合分析才能確診,其臨床表現(xiàn)多樣,由于累及組織或器官,引起的臨床表現(xiàn)也不一樣,包括外周性水腫、泡沫尿、胸悶氣促、周圍神經(jīng)病、自主神經(jīng)功能紊亂等。除臨床表現(xiàn)外,診斷該病還必須包括以下2個條件:(1)組織活檢病理證實有淀粉樣蛋白沉積,且淀粉樣蛋白的前體蛋白為免疫球蛋白輕鏈/重輕鏈;(2)血液或尿液中存在單克隆免疫球蛋白或游離輕鏈的證據(jù),或骨髓檢查發(fā)現(xiàn)有單克隆漿細胞/B細胞[3]。本病例有腎臟器官系統(tǒng)受累表現(xiàn),結(jié)合免疫固定電泳提示疑似單克隆成分為λ游離輕鏈、腎臟組織病理剛果紅染色陽性、電鏡提示淀粉樣變性腎病及骨髓活檢提示少量單克隆漿細胞等相關(guān)輔助檢查,符合AL型淀粉樣變性。

AL型淀粉樣變性的治療目標(biāo)是盡快降低體內(nèi)單克隆免疫球蛋白輕鏈的水平,減少淀粉樣蛋白的沉積,阻止受累器官的進行性發(fā)展。目前治療首選自體造血干細胞移植,其余治療手段包括抗?jié){細胞治療、抗淀粉樣纖維絲治療、支持治療[4]。抗?jié){細胞治療是以蛋白酶體抑制劑硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療,其治療方案主要包括:硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松(CyBorD)[5]、硼替佐米+地塞米松(BD)[6]、硼替佐米+美法侖+地塞米松(BMD)[7]、硼替佐米+來那度胺+地塞米松(BRD)[8]及CyBorD 聯(lián)合達雷妥尤單抗[9-10]。對于復(fù)發(fā)難治的AL型淀粉樣變性患者,則可考慮在CyBorD方案的基礎(chǔ)上加用多西環(huán)素聯(lián)合治療。AL型淀粉樣變性多系統(tǒng)受累,預(yù)后往往欠佳,其中合并心臟受累、肝臟受累、低血壓及腎功能不全者預(yù)后更差,而支持治療可明顯改善患者的預(yù)后,具體包括減輕疼痛、利尿、透析、血漿置換等對癥治療,定期檢測容量狀態(tài)、電解質(zhì)、血壓等指標(biāo),及時對癥處理[3]。本例患者明確診斷為AL型淀粉樣變性,入院后評估并不符合造血干細胞移植條件,后予以硼替佐米的聯(lián)合治療方案多次化療后狀態(tài)改善,具備自體移植適應(yīng)證后,予以自體造血干細胞移植。隨訪至今,患者一般情況可,生存狀態(tài)良好。

綜上所述,AL 型淀粉樣變性患者起病隱匿,臨床表現(xiàn)多樣,常見腎臟、心臟、胃腸等器官受累,當(dāng)合并全身器官系統(tǒng)功能損害時,應(yīng)注意排除。本病例蛋白尿合并高血壓而長期誤診為高血壓腎損害,提示臨床醫(yī)生應(yīng)重視病史采集及體格檢查,拓展臨床思維,提高對AL 型淀粉樣變性的認知,快速對該疾病開展診療活動,減少對該病的誤診率。此外,自體造血干細胞移植作為治療AL型淀粉樣變性的首選治療方案,其安全性及有效性高,對于初診不符合自體造血干細胞移植的患者,可采用抗?jié){細胞治療,并根據(jù)后續(xù)療效評估是否具備移植指征。