行體外膜肺氧合支持伴腎功能亢進(jìn)患者應(yīng)用萬古霉素的劑量調(diào)整策略

侯佳 張敏 張麗娜 李進(jìn)峰

1威海市立醫(yī)院藥劑科，威海 264200；2威海市立醫(yī)院檢驗科，威海 264200

急性暴發(fā)性心肌炎是由于心肌彌漫性炎癥使得心臟功能嚴(yán)重受損，表現(xiàn)為心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常，甚至心臟驟停。對藥物治療反應(yīng)差，而體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）能夠部分或完全替代患者心功能，讓患者心臟充分休息，在國內(nèi)外已成為急性暴發(fā)性心肌炎的一線治療方案［1-2］。行ECMO治療期間，由于藥物、疾病、設(shè)備等諸多因素，藥物藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）發(fā)生改變，進(jìn)而影響血藥濃度［3］。腎功能亢進(jìn)（augmented renal clearance，ARC）主要表現(xiàn)為患者腎小球濾過率增加，多數(shù)學(xué)者將內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）高于130 ml（/min·1.73 m2）作為腎功能亢進(jìn)的評價標(biāo)準(zhǔn)［4-5］。當(dāng)患者處于ARC狀態(tài)時，藥物經(jīng)腎臟清除增加［6］。如果患者行ECMO治療期間同時出現(xiàn)ARC，勢必會影響抗菌藥物的血藥濃度及治療效果。本文通過介紹1例行ECMO支持的ARC患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)案例，分析ECMO及ARC對抗菌藥物PK的影響機(jī)制，總結(jié)萬古霉素的劑量調(diào)整方法，旨在為廣大同行提供借鑒，發(fā)揮臨床藥師在精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)中的作用。

病例概況

患者33歲，女，身高164 cm，體質(zhì)量55 kg，1 d前無明顯誘因出現(xiàn)胸痛，以劍突下持續(xù)性刺痛為主，伴惡心、嘔吐3次，伴胸悶、憋氣、頭暈，為進(jìn)一步診治，收入心內(nèi)科。既往有“阿莫西林、頭孢類”過敏史。查體：體溫35.8 ℃，脈搏94次/min，呼吸 18次/min，血壓 98/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，腹軟，雙下肢無水腫。輔助檢查：肌鈣蛋白I 1.9 μg/L，鉀3.75 mmol/L，淀粉酶42.3 IU/L，肌酸激酶118.5 U/L，肌酸激酶同工酶27.2 U/L。凝血功能：凝血酶原時間（PT）14.2 s，PT活動度72%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率1.18，D-二聚體0.52 mg/L。心電圖：竇性心律，T波改變。心臟超聲：心內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流未見異常，射血分?jǐn)?shù)（EF）62%。第2天，患者自感間斷憋氣，測血壓最低為70/40 mmHg，心電監(jiān)測提示頻發(fā)室早、室速，床旁心臟彩超提示二尖瓣反流（少量），左室整體收縮功能減低，心包積液（微量），EF 38%。予多巴胺、去甲腎上腺素、胺碘酮、利多卡因、艾司洛爾注射液泵入，并轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）搶救，診斷：暴發(fā)性心肌炎，心源性休克，惡性心律失常，凝血功能異常。

入ICU第2天，患者中心靜脈血氧飽和度19%，考慮患者存在嚴(yán)重氧供和氧耗不匹配，雖血壓和呼吸正常，但患者1 d內(nèi)出現(xiàn)EF迅速下降，考慮病情急性進(jìn)展，心律極度不穩(wěn)，乳酸進(jìn)行性升高，患者隨時有猝死的可能，經(jīng)院內(nèi)疑難病例討論建議行ECMO治療。藥物治療方案：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（200 mg，1次/d）抗炎，輔酶Q10膠囊（10 mg，3次/d）和鹽酸曲美他嗪片（20 mg，3次/d）營養(yǎng)心肌，持續(xù)泵入鹽酸胺碘酮注射液和鹽酸艾司洛爾注射液穩(wěn)定心率，肝素注射液根據(jù)床旁凝血酶原時間的測定值調(diào)整劑量，咪達(dá)唑侖注射液持續(xù)泵入鎮(zhèn)靜。考慮ICU耐藥菌檢出率較高，應(yīng)用注射用萬古霉素（1 000 mg q12h）預(yù)防ECMO期間導(dǎo)管相關(guān)性血流感染。

萬古霉素的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程

入ICU第4天，患者應(yīng)用萬古霉素第4劑前半小時抽血，測定其谷濃度為5.32 μg·ml-1，藥-時曲線下面積（AUC）/細(xì)菌最低抑菌濃度（MIC）比值為312。根據(jù)指南及文獻(xiàn)介紹，為達(dá)到對革蘭陽性球菌的殺菌作用，萬古霉素的AUC/MIC 比值需≥400，谷濃度需達(dá)到 15～20 μg·ml-1［7］。顯然，當(dāng)前血藥濃度達(dá)不到有效殺菌濃度。臨床藥師計算患者入院以來的CrCl波動在136.1～148.2 ml（/min·1.73 m2），基于群體藥代力學(xué)結(jié)合貝葉斯反饋法［8］，將血藥濃度、當(dāng)日的 CrCl帶入萬古霉素計算器（Vancomycin Calculator）［9］進(jìn)行計算，得到的調(diào)整方案及預(yù)測血藥濃度-時間曲線，如圖1、圖2、圖3所示，臨床藥師推薦將萬古霉素的劑量調(diào)整為1 000 mg q8h。

圖1 不同萬古霉素劑量方案的對比

圖2 推薦的萬古霉素劑量方案及對藥代動力學(xué)的預(yù)測

圖3 預(yù)測萬古霉素血藥濃度-時間曲線

入ICU第7天，調(diào)整劑量3劑后復(fù)測萬古霉素的谷濃度為 18.39 μg·ml-1較適宜，AUC/MIC比值為 495，Vancomycin Calculator預(yù)測的藥代動力學(xué)參數(shù)準(zhǔn)確，繼續(xù)應(yīng)用1 000 mg q8h的劑量方案。

入ICU第8天，EF為57%，ECMO流速降至1.0～1.5 L/min之間，心超提示左室整體收縮功能正常，心包積液（微量）?；颊咝墓δ芑謴?fù)ECMO下機(jī)。但目前血象及炎癥指標(biāo)仍偏高（表1），繼續(xù)應(yīng)用萬古霉素抗感染。依據(jù)指南和文獻(xiàn)，若萬古霉素已達(dá)到目標(biāo)谷濃度且病情不發(fā)生急劇變化時，應(yīng)至少1周檢測1次谷濃度［10］。因此，入ICU第13天，再次復(fù)測谷濃度為16.58 μg·ml-1，而此時患者炎癥指標(biāo)下降，且無感染癥狀，停用萬古霉素。

表1 行體外膜肺氧合治療伴隨腎功能亢進(jìn)的暴發(fā)性心肌炎患者入ICU應(yīng)用萬古霉素期間的炎癥指標(biāo)情況

討 論

1.預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性血流感染

國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《血管導(dǎo)管相關(guān)感染預(yù)防與控制指南（2021年版）》第12條指出：長期置管患者多次發(fā)生血管導(dǎo)管相關(guān)血流感染時，可預(yù)防性使用抗菌藥物溶液封管［11］。西班牙臨床微生物和傳染病學(xué)會（SEIMC）聯(lián)合重癥醫(yī)學(xué)和冠脈學(xué)會（SEMICYUC）臨床指南也推薦使用抗菌藥物封管來預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性感染［12］。本例患者，臨床醫(yī)生采用全身應(yīng)用萬古霉素進(jìn)行血流感染的預(yù)防，分析原因如下：（1）有文獻(xiàn)報道，與普通患者相比，接受ECMO治療的患者由MRSA引起的血流感染風(fēng)險增加3倍［13］，《體外膜肺氧合循環(huán)支持專家共識》也提出管路置入易導(dǎo)致血行感染，應(yīng)常規(guī)應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防感染［14］。（2）患者右股靜脈、動脈留置多重管路，革蘭陽性球菌感染的風(fēng)險較高，且患者病情危重，一旦發(fā)生血流感染會造成嚴(yán)重的醫(yī)源性損害，甚至危及生命。有文獻(xiàn)報道，對于重癥患者可早期使用抗菌藥物來降低導(dǎo)管相關(guān)感染的發(fā)生率及病死率［比值比（OR）0.80，95%置信區(qū)間（CI）0.69～0.93］［15-16］。

2.ECMO對萬古霉素PK的影響

大部分藥物的PK在ECMO期間都受到影響，機(jī)制包括：（1）循環(huán)管路中的驅(qū)動泵及膜式氧合器等部位對藥物的吸附［17］，尤其脂溶性及蛋白結(jié)合率高的藥物吸附比例更大［18］；（2）循環(huán)管路增加藥物的分布，使藥物的表觀分布容積（Vd）增加；（3）ECMO對機(jī)體的炎性反應(yīng)會間接影響藥物的代謝［19］。（4）ECMO 條件下部分抗菌藥物自身清除迅速［20］。萬古霉素是親水性的糖肽類抗菌藥物，蛋白結(jié)合率約為50%，主要經(jīng)腎臟清除，其療效與維持AUC/MIC≥400有關(guān)。一項回顧性、匹配隊列研究結(jié)果表明，在ECMO支持最初的24 h內(nèi)萬古霉素的PK無顯著變化［21］。有多項對危重癥患者進(jìn)行的臨床觀察研究，對比ECMO支持下與未接受ECMO時萬古霉素的Vd和清除率，結(jié)果顯示二組差異較?。?2-25］。而一項對20名患者的回顧性研究表示，ECMO期間使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的萬古霉素，有95%的患者血藥濃度低于治療水平（＜15 mg/L）［26］。Abdul-Aziz和Roberts［27］的研究報道，ECMO期間萬古霉素負(fù)荷劑量推薦為25～30 mg/kg，維持劑量推薦為15～20 mg/kg，每8～12 h給藥1次。目前，探究成人患者ECMO治療對萬古霉素PK影響的各項臨床研究樣本量少，導(dǎo)致結(jié)果不一，建議應(yīng)用治療藥物監(jiān)測（TDM）來準(zhǔn)確指導(dǎo)藥物用量調(diào)整。

3.ARC對萬古霉素PK的影響

患者處于ARC狀態(tài)時，所有經(jīng)腎臟清除的藥物腎小球濾過率都會增加，導(dǎo)致有效治療濃度降低。多數(shù)研究認(rèn)為，其機(jī)制可能與患病機(jī)體對疾病的反應(yīng)相關(guān)，如全身高動力狀態(tài)、腦自動調(diào)節(jié)能力減低、系統(tǒng)炎性反應(yīng)、體溫調(diào)節(jié)功能異常等［28-29］。一項ARC對萬古霉素谷濃度影響的回顧性研究表明，給予患者常規(guī)劑量（1 000 mg q12h）的萬古霉素，ARC組的谷濃度明顯低于非ARC組［30］，Hirai等［31］的觀察性研究也發(fā)現(xiàn)，ARC組比非ARC組在ICU患者中表現(xiàn)出更高的清除率。

4.ECMO支持下的ARC患者，萬古霉素劑量調(diào)整策略

因ECMO及ARC狀態(tài)均能影響萬古霉素的血藥濃度，為能準(zhǔn)確制定此類患者劑量調(diào)整方案，建議首先開展治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM），明確患者當(dāng)前血藥濃度水平。因萬古霉素為時間依賴型抗菌藥物加之其組織再分布速度緩慢，一般常規(guī)監(jiān)測其谷濃度，起始谷濃度的測定是在第4劑給藥前的30 min進(jìn)行監(jiān)測［10］。對于重癥患者，如需要在達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度前進(jìn)行評估，則可在開始治療后的48～72 h內(nèi)進(jìn)行檢測。對于萬古霉素劑量調(diào)整的方案和PK/PD參數(shù)的預(yù)測，威海市立醫(yī)院臨床藥師對多種萬古霉素計算器的比較發(fā)現(xiàn)，斯坦福網(wǎng)站［9］計算的數(shù)據(jù)更貼近臨床真實數(shù)據(jù)。本病例就是借助該網(wǎng)站的計算結(jié)果，劑量調(diào)整步驟如下：首先，臨床藥師利用C-G公式［32］計算患者當(dāng)日的CrCl，然后將患者的身高、體質(zhì)量、性別、測得的萬古霉素谷濃度、CrCl、最近1次給藥時間等信息輸入萬古霉素計算器進(jìn)行計算，就可得到調(diào)整方案列表及血藥濃度-時間曲線預(yù)測圖表，我們根據(jù)實際臨床情況選取合適的調(diào)整方案。調(diào)整劑量后需再次監(jiān)測谷濃度（至少在第4劑時進(jìn)行測定）［10］，直至在新的劑量方案中達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

總 結(jié)

危重癥患者病情復(fù)雜，常伴隨臟器功能異常。據(jù)報道，ICU患者中ARC發(fā)生率為30%～65%［33］。同時，危重癥患者常需要接受體外生命及臟器功能支持，如ECMO、連續(xù)性腎臟替代治療、血液透析等。上述情況均會影響抗菌藥物的PK，進(jìn)而影響療效和患者用藥安全［27］。臨床藥師對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時，需了解體外生命支持等儀器的構(gòu)造、對藥物PK的影響機(jī)制、ARC的病因及影響藥物清除機(jī)理。開展TDM并掌握異常TDM結(jié)果的分析與處理，學(xué)會應(yīng)用劑量調(diào)整計算器或查閱文獻(xiàn)為臨床提供個體化用藥指導(dǎo)意見，保障患者用藥安全有效，避免藥物浪費，提高藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明侯佳：醞釀和設(shè)計試驗、數(shù)據(jù)采集和分析、起草文章；張敏、張麗娜：數(shù)據(jù)采集和分析；李進(jìn)峰：醞釀和設(shè)計試驗、數(shù)據(jù)采集和分析