血清25-羥維生素D、同型半胱氨酸、尿酸水平與老年高血壓患者發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

馮莓婷, 劉佳昊, 王曉麗

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1. 老年醫(yī)學(xué)科; 2. 呼吸內(nèi)科,遼寧 錦州 121000)

高血壓是老年人最常見的慢性疾病,且會增加認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險[1]。老年高血壓合并輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)受到許多學(xué)者的關(guān)注,Qin等[2]研究發(fā)現(xiàn),MCI在高血壓患者中的患病率達(dá)30%。MCI是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退,尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn),且不影響日常生活能力,是一種介于正常和癡呆之間的中間階段[3]。因此,早期發(fā)現(xiàn)并對引起MCI的各種危險因素進(jìn)行干預(yù),也許能夠延緩MCI進(jìn)展成癡呆的進(jìn)程。研究表明,血清維生素D、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、尿酸水平都可能影響認(rèn)知功能[4-6],但就目前研究而言,尚無統(tǒng)一定論。本研究旨在分析老年高血壓患者血清25-羥維生素D[25(OH)D]、Hcy、尿酸水平與MCI的相關(guān)性并探究三者對MCI的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年12月在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科門診及住院的老年高血壓患者206例,本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),納入受試者均自愿參加,并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 原發(fā)性高血壓患者,根據(jù)《中國高血壓防治指南2018年修訂版》診斷標(biāo)準(zhǔn);② 年齡≥60歲;③ 視力、聽力、活動能力好,可配合完成各種量表測試。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 繼發(fā)性高血壓;② 惡性腫瘤、自身免疫性疾病;嚴(yán)重的肝腎疾病;合并精神障礙性疾病、癡呆、帕金森、癲癇、先天性智力障礙、甲狀腺功能異常及其他可能影響認(rèn)知功能的疾病;精神類藥物服用史;3個月內(nèi)急性腦血管疾病發(fā)作;既往有過腦梗死病史;③ 酒精依賴及藥物濫用者;④ 有維生素D等相關(guān)代謝疾病;⑤ 近期服用過維生素D和葉酸、B族維生素等藥物。

1.2 研究方法

通過查閱電子病歷,收集入院患者的臨床資料,包括基本情況、實驗室檢查指標(biāo)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale,MoCA)評分等。采用病例對照研究方法。

1.2.1 基本情況 包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、受教育年限、高血壓病程、吸煙史和飲酒史、冠心病史、糖尿病史。

1.2.2 實驗室指標(biāo) 所有受試者晚間禁食8 h以上,次日清晨抽取肘前靜脈血,送至本院檢驗科,測定血紅蛋白、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、白蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、鈣離子(Ca2+)、促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(fT3)、游離甲狀腺素(fT4)、25(OH)D、Hcy。

1.3 分組

參考美國精神病學(xué)協(xié)會在《精神障礙診斷與統(tǒng)計學(xué)手冊(第五版,2013)》中新的MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn),將入選的老年高血壓患者分為非MCI組和MCI組,采用MoCA對受試者的認(rèn)知功能進(jìn)行評價,總分共30分,以總分≥26分為認(rèn)知功能正常即非MCI組,如果受試者受教育年限≤12則加1分,<26分為MCI即MCI組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。非正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關(guān)分析一般資料及實驗室指標(biāo)與MoCA得分的相關(guān)性。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析老年高血壓患者發(fā)生MCI的影響因素。繪制受試者工作特征(ROC)曲線分析血清25(OH)D、Hcy、尿酸水平以及三者整合式預(yù)測模型對老年高血壓患者發(fā)生MCI的診斷價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及常規(guī)實驗室指標(biāo)比較

兩組受試者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、冠心病史比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組高血壓病程、受教育年限比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);血紅蛋白、HbA1c、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、白蛋白、尿素氮、肌酐、Ca2+、TSH、fT3、fT4水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 非MCI組和MCI組的一般資料及常規(guī)實驗室指標(biāo)比較

2.2 兩組血清25(OH)D、Hcy、尿酸水平及MoCA得分比較

與非MCI組相比,MCI組血清25(OH)D、尿酸水平明顯降低,血清Hcy水平明顯升高(均P<0.001);MCI組MoCA得分明顯低于非MCI組(P<0.001),見表2。

表2 非MCI組和MCI組血清25(OH)D、Hcy、尿酸水平及MoCA得分比較

2.3 MoCA得分與其他因素的相關(guān)性

通過Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),高血壓病程、Hcy與MoCA得分呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)rs分別為-0.139、-0.513,P<0.05);受教育年限、血清25(OH)D、尿酸與MoCA得分呈正相關(guān)(rs分別為0.317、0.492、0.407,P<0.001)。

2.4 老年高血壓患者發(fā)生MCI的多因素Logistic回歸分析

以兩組比較P<0.05的一般資料及實驗室指標(biāo)為自變量,以是否伴有MCI為因變量,Logistic回歸結(jié)果表明,高血壓病程、血清Hcy、25(OH)D、尿酸是老年高血壓患者發(fā)生MCI的獨立影響因素,其中高血壓病程、血清Hcy是其危險因素,而25(OH)D、尿酸是其保護(hù)因素,見表3。

2.5 Logistic回歸建立MCI的風(fēng)險預(yù)測模型

采用進(jìn)入法,建立預(yù)測模型,模型納入的自變量中Hcy、25(OH)D、尿酸有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),所得預(yù)測模型經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗,擬合良好(χ2=2.732,P=0.950)?？傻肔ogistic回歸方程為:Logit(P)=0.887+0.282×Hcy-0.192×25(OH)D-0.007×尿酸。見表4。

2.6 血清Hcy、25(OH)D、尿酸水平及三者整合式預(yù)測模型對老年高血壓MCI的預(yù)測價值

血清Hcy、25(OH)D、尿酸的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.870、0.834、0.683,均P<0.001,三者最佳界值分別為15.48 μmol/L、15.60 ng/mL、288.30 μmol/L。本研究建立Logistic回歸模型時輸出上述三者聯(lián)合診斷的新變量預(yù)測概率PRE_1即三者整合式模型,繪制ROC曲線圖,其AUC為0.921,P<0.001。提示上述指標(biāo)均能有效預(yù)測老年高血壓患者M(jìn)CI的發(fā)生,三者整合式預(yù)測模型預(yù)測老年高血壓發(fā)生MCI的AUC最高,較單獨每個變量對老年高血壓發(fā)生MCI的判斷更具優(yōu)勢,見表5及圖1。

表3 老年高血壓患者發(fā)生MCI的多因素Logistic回歸分析

表4 老年高血壓患者發(fā)生MCI的風(fēng)險預(yù)測模型

表5 血清Hcy、25(OH)D、尿酸及三者整合式預(yù)測模型臨床診斷MCI的價值

圖1 ROC曲線分析各指標(biāo)對老年高血壓患者發(fā)生MCI的預(yù)測價值

3 討論

高血壓是心腦血管疾病最重要的危險因素,有研究表明高血壓主要改變腦血管的結(jié)構(gòu)和功能,以及破壞血腦屏障,從而影響認(rèn)知,也是血管性癡呆(vascular dementia,VD)和阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease,AD)等認(rèn)知障礙的危險因素,并且已經(jīng)成為與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙的主要原因[7]。Walker等[8]研究表明中年高血壓的持續(xù)時間可能是晚年認(rèn)知缺陷的重要決定因素,并且高血壓持續(xù)時間越長,晚年認(rèn)知能力越差[9]。在≥60歲人群中,未經(jīng)治療、治療但未控制的高血壓和脈壓升高與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān),并且隨著年齡的增長而增加[10]。本研究顯示MCI組高血壓病程比非MCI組長,MCI組MoCA得分低于非MCI組,并且高血壓病程每增加1年,患MCI的風(fēng)險升高將近6%,本研究結(jié)果與上述研究相符。隨著高血壓病程增加,長期血壓升高對內(nèi)皮功能產(chǎn)生損傷,加劇氧化應(yīng)激反應(yīng),也會損傷神經(jīng)[11]。

維生素D缺乏在老年人群中很普遍,因血清25(OH)D是維生素D的主要循環(huán)形式[12],故臨床上測量外周血循環(huán)中的25(OH)D來反映人體內(nèi)的維生素D水平。維持鈣磷平衡和調(diào)節(jié)骨代謝是維生素D的經(jīng)典作用,其缺乏還可能會損害認(rèn)知功能,并且經(jīng)常與老年性癡呆和神經(jīng)退行性疾病(如AD、帕金森病)相關(guān)[13]。Littlejohns等[14]研究發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病率與25(OH)D濃度呈負(fù)相關(guān)。本研究顯示,MCI組血清25(OH)D水平低于非MCI組,并且血清25(OH)D與MoCA得分呈正相關(guān),血清25(OH)D水平越低,MoCA得分越低。Lu等[15]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺乏維生素D[血清25(OH)D水平<10 ng/mL]的患者簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和MoCA評分較低,認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險較高。本研究結(jié)果顯示當(dāng)老年高血壓患者體內(nèi)25(OH)D低于最佳界值15.6 ng/mL時,MCI發(fā)生率更高,并且25(OH)D水平每增加1 ng/mL,患MCI的風(fēng)險降低將近17%。而一項法國隊列研究表明,較高水平的25(OH)D可以延緩老年人認(rèn)知能力下降和癡呆癥的發(fā)展[16],其機制可能是維生素D可通過誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和抑制炎癥過程等多種機制對神經(jīng)認(rèn)知發(fā)揮作用[17]。據(jù)此可以推測維生素D是MCI的保護(hù)因素之一,維生素D缺乏可能會促進(jìn)認(rèn)知能力下降。

年齡≥60歲老年高血壓患病率約53.24%,而伴高Hcy血癥的原發(fā)高血壓(H型高血壓)占成年高血壓的75%[18]。在調(diào)整了B族維生素狀態(tài)后,升高的Hcy仍與認(rèn)知障礙相關(guān)[19],這說明Hcy可能是獨立于B族維生素的認(rèn)知障礙的危險因素。本研究結(jié)果顯示MCI組血清Hcy水平明顯高于非MCI組,并且其與MoCA得分呈負(fù)相關(guān),血清Hcy越高,MoCA得分則越低;血清Hcy是老年高血壓患者發(fā)生MCI的危險因素,并且當(dāng)老年高血壓患者體內(nèi)Hcy高于最佳界值15.48 μmol/L時,MCI發(fā)生率更高。高Hcy血癥可能通過誘導(dǎo)腦微血管病、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)毒性和細(xì)胞凋亡等病理改變促進(jìn)AD發(fā)生[11]。

尿酸是核蛋白和核酸中的代謝產(chǎn)物。尿酸可能參與神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù),而這些影響可能是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部的氧化應(yīng)激或炎癥過程引起的,也可能是其他軀體疾病或全身疾病引起的[20],因此尿酸也被認(rèn)為在正常范圍內(nèi)是有益的影響,而有害的影響更有可能發(fā)生在高尿酸血癥中。在Rotterdam Scan研究中,與正常受試者相比,高尿酸血癥患者表現(xiàn)出腦白質(zhì)萎縮,這種結(jié)構(gòu)變化之后是認(rèn)知能力的下降,表現(xiàn)為信息處理速度較慢和執(zhí)行功能下降[21]。高尿酸水平可能會增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險,這可能是因為尿酸對血管組織的損害大于抗氧化作用[22]。也有研究表明,血尿酸升高對認(rèn)知功能的損害可能在血尿酸濃度達(dá)到一定水平時才表現(xiàn)出來[23]。在三項中國老年人的研究中,研究了血尿酸水平與MCI風(fēng)險之間的關(guān)系,在正常范圍內(nèi),適當(dāng)升高血尿酸水平對認(rèn)知障礙起保護(hù)作用,這突顯了在日常生活中管理尿酸以維持晚年認(rèn)知的潛力,并且尚未發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥會增加55歲及以上人群認(rèn)知障礙的風(fēng)險[6,24-25]。本研究結(jié)果表明,非MCI組血尿酸高于MCI組,但血尿酸低于最佳界值288.3 μmol/L時,MCI的發(fā)生率會更高,高于此界值對認(rèn)知有一定保護(hù)作用。而在中國社區(qū)老年人中,較高的血尿酸水平在正常范圍內(nèi)與認(rèn)知功能呈正相關(guān),但在患有高尿酸血癥的參與者中這種相關(guān)性并不明顯[26]。本研究顯示,血尿酸與MoCA得分呈正相關(guān),尿酸是老年高血壓患者發(fā)生MCI的獨立影響因素。

綜上所述,血清25(OH)D、Hcy、尿酸與老年高血壓患者認(rèn)知功能密切相關(guān),臨床檢測有助于老年高血壓患者M(jìn)CI的臨床診斷,并且三者整合式預(yù)測模型較單獨每個變量對老年高血壓發(fā)生MCI的判斷更具優(yōu)勢。本研究的局限性在于樣本量較小,且為病例對照研究,缺乏長期縱向研究評估血清25(OH)D、Hcy、尿酸與老年高血壓患者認(rèn)知變化的因果聯(lián)系,需要進(jìn)一步大樣本且設(shè)計更加嚴(yán)格的研究加以明確。