肥胖患者不同糖代謝狀態(tài)對非酒精性脂肪性肝病嚴(yán)重程度的影響

陳有為, 康星, 嚴(yán)雨, 俞杭, 陳思含, 孫喜太

(1. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210008; 2. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院減重代謝外科,江蘇 南京 210008)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指在無飲酒、未服用致脂肪變性的藥物及其他損肝因素存在的情況下,肝臟中出現(xiàn)過多的脂質(zhì)堆積[1]。根據(jù)不同的組織學(xué)特征,NAFLD的疾病譜可劃分為單純的非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)及肝纖維化,并可逐漸發(fā)展為肝硬化和肝癌[2-3]。其中肝臟纖維化是NAFLD最重要的組織學(xué)特征,且該特征常預(yù)示著有更晚期的肝病存在與較高風(fēng)險病死率[4-5]。據(jù)報道,近年來因NAFLD較嚴(yán)重的肝組織病變?nèi)绺卫w維化、肝硬化而住院的患者逐年遞增[6-7]。因此,篩查出促進(jìn)NAFLD發(fā)展的影響因素并及時予以干預(yù)對于改善NAFLD的預(yù)后至關(guān)重要。

臨床上,NAFLD通常在常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計,普通人群中該疾病的患病率為20%～30%[8]。然而一項包含約50 000個樣本的薈萃分析指出,全球T2DM患者NAFLD患病率卻高達(dá)55.5%[9]。對此,有學(xué)者認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn),因此與T2DM密切相關(guān)。此外,也有研究將胰島素抵抗的嚴(yán)重性與NAFLD的發(fā)展相關(guān)聯(lián)[10]。實際上,關(guān)于糖代謝紊亂與NAFLD患病率增加相關(guān)的原因尚未得到充分研究。其次,促進(jìn)NAFLD發(fā)展的危險因素可能因地理及種族因素而有所差異。本研究著重探討肥胖患者不同糖代謝狀態(tài)對NAFLD嚴(yán)重程度的影響,希望為控制NAFLD的進(jìn)展提供新的視角。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧分析2018年7月至2021年7月于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院減重代謝外科中心行減重手術(shù)的490例肥胖患者的臨床資料。所有患者均按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)入組,納入標(biāo)準(zhǔn):① 年齡16～65歲;② 減重手術(shù)適應(yīng)證符合2019年發(fā)布的《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南(2019)》[11];③ 腹部彩超及Fibrotouch檢查(公司:海斯凱爾;型號:FT7000-004-002)提示存在脂肪肝,且無過量飲酒史(男性乙醇攝入量<30 g/d,女性乙醇攝入量<20 g/d)及其他肝臟疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):① 術(shù)前檢查不完善或基線數(shù)據(jù)缺失;② 未在術(shù)中行肝臟組織活檢及肝組織病理未行NAFLD活動度評分;③ 1型糖尿病診斷明確。最后共納入111例肥胖合并NAFLD患者,并根據(jù)不同的糖代謝狀態(tài)分為T2DM組與非T2DM組。

所有研究對象術(shù)前均完善相關(guān)檢查及評估,以排除絕對手術(shù)禁忌,由主治醫(yī)師告知減重手術(shù)與肝臟組織活檢的獲益及其風(fēng)險,待患者知情同意后簽署由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)的《普外科手術(shù)知情同意書》與《采集和使用樣本知情同意書》。

1.2 臨床指標(biāo)

記錄患者一般人口學(xué)特征,如性別、年齡、體重、體重指數(shù)(BMI)。于清晨空腹時抽取患者靜脈血,檢測并記錄血清學(xué)指標(biāo)及生化指標(biāo),如空腹血糖、空腹血清胰島素、空腹C肽、穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等。其中HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mmol/L)÷22.5[12]。

1.3 T2DM的診斷

根據(jù)“中國2型糖尿病防治指南”[13],所有納入研究對象滿足以下任何一個條件即患有T2DM:① 患者自訴有糖尿病病史,伴或不伴正在服用抗糖尿病藥物;② 空腹血糖>7.0 mmol/L;③ 餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L;④ HbA1c≥6.5%。

1.4 NAFLD的病理評估

由同一位主刀醫(yī)師于肝臟左側(cè)外葉邊緣取約1.0 cm的楔形肝組織送術(shù)后病理,并由資深的肝臟病理科醫(yī)師按照NASH臨床研究網(wǎng)病理工作組確認(rèn)的評分標(biāo)準(zhǔn)[14],對NAFLD行活動度評分(NAFLD activity score,NAS)及分類。NAS積分范圍為0～8分,包括肝細(xì)胞脂肪變性0～3分(0分:脂肪變性范圍<5%;1分:5%～32%;2分:33%～66%;3分:>66%);氣球樣變性0～2分(0分:無氣球樣變;1分:少量氣球樣變;2分:明顯氣球樣變);小葉炎癥0～3分(0分:無炎癥;1分:200倍鏡下<2個炎癥灶;2分:200倍鏡下2～4個炎癥灶;3分:200倍鏡下>4個炎癥灶);NAS總積分≥5為NASH,2～5分為NASH可能,≤2分為非NASH。根據(jù)《肝纖維化診斷及治療共識(2019年)》[15]將所有NAFLD患者肝纖維化病變分為4期,分別為0期:無纖維化;1期:輕度纖維化;2期:中度纖維化;3期:進(jìn)展期肝纖維化;4期:肝硬化。統(tǒng)計分析時,將脂肪變性0～1分歸類為輕度,2分為中度,3分為重度;氣球樣變1分為輕度,2分為重度;小葉炎癥1分為輕度,2分為中度,3分為重度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者一般特征

共111例肥胖合并NAFLD患者納入本研究,其中有30例(27.0%)同時患有T2DM,平均年齡為(36.43±9.80)歲;81例患者(73.0%)無T2DM,平均年齡為(31.69±8.90)歲。兩組患者年齡間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。T2DM組NAFLD脂肪變性和NAS總積分明顯高于非T2DM組(P<0.05)。其他臨床及統(tǒng)計學(xué)特征見表1。

2.2 NAFDL不同病理嚴(yán)重程度的分布

結(jié)果顯示,T2DM組中肝輕度脂肪變性5例(16.7%),低于非T2DM組的35例(43.2%),中重度肝臟脂肪變性25例(83.4%)明顯高于非T2DM組46例(56.8%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。111例中共有31例NAFLD患者進(jìn)展為NASH,其中T2DM組12例(40.0%),高于非T2DM組的19例(23.5%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。T2DM組輕度和中度肝纖維化12例(40.0%),高于非T2DM組的15例(18.5%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而氣球樣變與小葉炎癥不同病變程度的分布,兩組未見明顯差異(P>0.05)。見表2。

2.3 NAFLD各病理嚴(yán)重程度與糖代謝指標(biāo)間的相關(guān)性分析

NAFLD肝脂肪變性的嚴(yán)重程度與空腹胰島素、HbA1c、空腹C肽、HOMA-IR呈正相關(guān)(P均<0.05),其中與空腹C肽值的相關(guān)性最強(qiáng)(rs=0.420,P<0.001),與HbA1c相關(guān)性最弱(rs=0.200,P=0.035),而與空腹血糖值無明顯相關(guān)性。NAFLD的小葉炎癥病變、氣球樣病變及肝纖維化病變的嚴(yán)重程度與空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽、HbA1c、HOMA-IR均無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

2.4 NASH的影響因素

為評估促進(jìn)NASH發(fā)生的影響因素,將NASH(NAS≥5)與非NASH(NAS≤2)作為結(jié)局變量進(jìn)行二分類Logistic回歸分析。將年齡、BMI、空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽、HbA1c及HOMA-IR視為可能的相關(guān)性因素納入單因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示BMI、空腹血糖、空腹C肽、HbA1c、HOMA-IR為NASH的影響因素(P<0.05),見表4。將以上影響因素帶入Lasso回歸,最終在λ為0.031的情況下,對應(yīng)模型的變量選擇為BMI、HbA1c、空腹C肽、空腹血糖;將Lasso回歸中選擇的變量納入多因素Logistic回歸分析模型中,采用向前LR法和向前條件法排除相關(guān)混雜因素后,結(jié)果表明空腹C肽為NASH的獨立危險因素(OR=1.002,95%CI:1.000～1.004,P=0.048)。經(jīng)ROC曲線分析顯示,空腹C肽預(yù)測NASH的曲線下面積為0.754(95%CI:0.609～0.899,P<0.05),最佳臨界值為1 542.5 pmol/L,對應(yīng)的敏感度為60.0%,特異度為87.5%,表明空腹C肽在預(yù)測肥胖患者NASH方面具有一定的臨床應(yīng)用價值。當(dāng)空腹C肽值>1 542.5 pmol/L時,NASH發(fā)生的概率更大。見圖1。

表2 NAFLD不同病理嚴(yán)重程度分布的比較 例(%)

續(xù)表2

表3 糖代謝指標(biāo)與NAFLD各病理嚴(yán)重程度間的相關(guān)性分析

表4 單因素Logistic回歸分析NASH的影響因素

圖1 空腹C肽預(yù)測NASH的ROC曲線

3 討論

本研究通過回顧性分析比較肥胖患者在不同糖代謝狀態(tài)下NAFLD病變的嚴(yán)重程度,證明了NAFLD的肝組織受損程度與機(jī)體存在糖代謝紊亂相關(guān)。與非T2DM組患者相比,合并有T2DM的肥胖患者NAFLD脂肪變性更嚴(yán)重,且由非酒精性脂肪肝發(fā)展為NASH和肝纖維化的風(fēng)險更高。曾有文獻(xiàn)報道稱T2DM與NAFLD存在幾種共同的代謝異常,如葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)缺陷、胰島素抵抗和慢性炎癥[10,16-17],但關(guān)于T2DM加重NAFLD病變程度的確切途徑尚不完全清楚。因此本研究進(jìn)一步采用Spearman相關(guān)分析探索NAFLD不同病理變化的嚴(yán)重程度與糖代謝指標(biāo)的相關(guān)性,結(jié)果顯示肝臟脂肪變性的嚴(yán)重程度與空腹胰島素、空腹C肽、HbA1c及HOMA-IR呈正相關(guān),而與空腹血糖水平并無明顯相關(guān)性,據(jù)此我們考慮糖代謝紊亂增加肝臟脂肪變性的嚴(yán)重程度主要歸因于胰島素抵抗或高胰島素血癥。其可能的機(jī)制是,一方面,根據(jù)NAFLD“二次打擊”理論[18],胰島素抵抗使脂肪組織分解增加,游離脂肪酸增多,過多的游離脂肪酸在肝臟中蓄積使肝細(xì)胞體積增大及功能受損,進(jìn)而促進(jìn)了脂肪肝的發(fā)生及進(jìn)展。另一方面,胰島素抵抗可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞增殖與活化,膠原產(chǎn)生增加,因而導(dǎo)致了NAFLD脂肪變性的不斷加重[19]。然而目前關(guān)于胰島素抵抗增加肝脂肪變性病變程度的具體機(jī)制尚不充分,仍需進(jìn)一步研究。本研究未發(fā)現(xiàn)糖代謝指標(biāo)與肝小葉炎癥、氣球樣變及肝纖維化病變的嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性,因此我們認(rèn)為T2DM加重NAFLD整體肝組織的損傷可能始于肝臟脂肪堆積,并且改善胰島素抵抗的生活方式調(diào)整或藥物干預(yù)也許可以緩解肝臟脂肪變性的嚴(yán)重程度,而對NAFLD進(jìn)展期病變?nèi)鏝ASH、肝纖維化的作用則較為有限。因此就改善肥胖患者NAFLD的預(yù)后而言,首先,當(dāng)機(jī)體無糖代謝紊亂時,應(yīng)密切關(guān)注自身血糖控制情況;其次,當(dāng)合并胰島素抵抗或T2DM時,定期評估肝組織進(jìn)展情況很有必要。

研究指出,NASH由于易導(dǎo)致肝功能不全而成為目前肝移植的第二大原因,且進(jìn)展為NASH的NAFLD患者患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險也更大[20],因此盡早檢測出NASH并及時調(diào)整干預(yù)方案對于改善NAFLD的預(yù)后尤為重要。本研究通過肝組織活檢發(fā)現(xiàn)T2DM組患者NASH的患病率為40.0%,與文獻(xiàn)報道的37.33%相似[21]。該結(jié)果表明,當(dāng)肥胖患者機(jī)體存在糖代謝紊亂時,非酒精性脂肪肝更易進(jìn)展為NASH。此外,由于NASH的診斷對于NAFLD的治療具有重要的指導(dǎo)意義,因此對于合并糖代謝紊亂的肥胖個體可能更有必要行肝組織活檢。本研究中,考慮到肥胖作為眾多疾病預(yù)后不良的影響因素[22],以及腹腔鏡手術(shù)便于獲取肝組織,所以在減重手術(shù)結(jié)束時對于術(shù)前檢查提示存在NAFLD的患者均附加肝組織活檢術(shù)。然而,在臨床工作中,肝臟活組織檢查不僅有創(chuàng)傷性,同時還因具有重復(fù)性較低、術(shù)后可能出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥等問題,在未行減重手術(shù)的肥胖人群中難以廣泛應(yīng)用。因此,尋找無創(chuàng)、重復(fù)性高且較為準(zhǔn)確的診斷方法對于NAFLD嚴(yán)重程度的評估顯得十分重要。

與非酒精性脂肪肝相比,NASH不僅較難檢測,而且危害性更高。此外,考慮到臨床上肝纖維化的發(fā)病率比NASH較低,因此本研究著重評估了NASH的影響因素。既往文獻(xiàn)表明,空腹血糖及HOMA-IR升高會促進(jìn)NASH的發(fā)生與發(fā)展[23]。而本研究結(jié)果僅顯示空腹C肽值為NASH的獨立危險因素,考慮可能的原因是本研究所選取的研究對象均為年輕的肥胖患者。文獻(xiàn)報道約40%肥胖合并糖尿病患者接受減重手術(shù)后不再需要口服抗糖尿病藥物[24],因此該類患者相對于老年人群而言,糖代謝紊亂普遍較輕且多數(shù)處于由肥胖引起的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),因此血糖水平并無明顯升高。事實上,C肽是由胰島素原裂解成胰島素時產(chǎn)生的短多肽,與胰島素一起等量產(chǎn)生和釋放,因此C肽常用來評估胰島素抵抗程度,且C肽值越高,胰島素抵抗越嚴(yán)重[25-26]。而進(jìn)一步繪制的ROC曲線顯示空腹C肽預(yù)測NASH的曲線下面積為0.754(95%CI:0.609～0.899,P<0.05),表明空腹C肽對NASH的發(fā)生具有一定的預(yù)測價值。

有學(xué)者指出,體重降低5%及以上有助于減少肝臟脂肪變性的發(fā)生率,而對于改善NASH及肝纖維化則至少需要降低體重的7%～10%[21]。減重手術(shù)不僅能大幅度降低體重水平,而且可以使肥胖人群長期穩(wěn)定維持正常體重狀態(tài),同時也可以顯著降低代謝相關(guān)并發(fā)癥如NAFLD及T2DM的發(fā)生率。曾有2項薈萃分析表明,減重手術(shù)對于非酒精性脂肪肝、NASH和肝纖維化的緩解率分別為66%～88%、50%～76%及30%～40%[27-28]。而本研究增加了更多T2DM促進(jìn)NAFLD病變進(jìn)展的證據(jù),因此對于肥胖合并NAFLD的患者而言,當(dāng)機(jī)體同時存在血糖調(diào)節(jié)紊亂時,可以早期考慮減重手術(shù)作為預(yù)防NAFLD進(jìn)展并改善糖代謝紊亂的治療方案。當(dāng)然,這一問題值得進(jìn)一步探討。

該研究存在以下局限性。① 本文為回顧性研究,樣本量較少,就T2DM促進(jìn)NAFLD進(jìn)展的機(jī)制而言仍需要進(jìn)行基礎(chǔ)研究及前瞻性、隨機(jī)、大樣本的臨床研究;② 本研究所納入的研究對象均為肥胖患者,所以得出的不同糖代謝狀態(tài)對NAFLD嚴(yán)重程度的影響的適用人群存在一定的限制。因此,應(yīng)進(jìn)一步比較BMI正常人群在不同糖代謝狀態(tài)下的NAFLD病變程度;③ 本研究根據(jù)糖代謝狀態(tài)的不同只分為T2DM組與非T2DM組,而忽視了糖尿病前期即糖耐量受損狀態(tài),因此進(jìn)一步的研究應(yīng)考慮將糖耐量受損納入組間比較;④ 該研究僅局限于患者基線資料的研究,就NAFLD及糖代謝狀態(tài)進(jìn)展而言,并未進(jìn)行長期隨訪;⑤ 本研究對象均為較年輕的肥胖患者,在預(yù)測NASH危險因素方面可能會由于年齡問題而與以往研究結(jié)論有所不同,所以尚需進(jìn)一步探究老年肥胖合并NAFLD患者NASH的危險因素。

綜上所述,當(dāng)肥胖患者存在糖代謝紊亂時,NAFLD脂肪變性程度會更嚴(yán)重,非酒精性脂肪肝向NASH及肝纖維化的進(jìn)展風(fēng)險會顯著增加。此外,隨著空腹C肽值的升高,發(fā)生NASH的可能性也隨之增加。因此,對于肥胖合并NAFLD的患者,當(dāng)機(jī)體存在T2DM或血清空腹C肽值較高時,可以早期將減重手術(shù)作為干預(yù)手段納入考慮;此外,應(yīng)定期評估肝組織進(jìn)展情況,以及時調(diào)整對于NAFLD的治療方案。