慢性光化性皮炎合并疾病的研究進(jìn)展

吳 倩，姜福瓊，游淑瓊

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650101）

慢性光化性皮炎（chronicactinic dermatitis，CAD）是一種特發(fā)性光化性皮病，皮疹多發(fā)生于曝光部位，亦可累及非暴露部位。臨床上共分4 種類型：持久性光反應(yīng)、光敏性皮炎、光敏性濕疹及光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增生癥。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，在臨床上普遍認(rèn)為與接觸外源性光敏物質(zhì)、紫外線輻射及自身免疫有關(guān)［1］。CAD 是一種慢性皮膚病，治療較困難，給患者帶來身體和心理的雙重傷害，如明顯的焦慮癥狀、妄想癥狀等。醫(yī)生在臨床中仔細(xì)篩查，可提高CAD 的治療和預(yù)后。本文對CAD 合并疾病的研究進(jìn)展做一綜述。

1 CAD 合并腫瘤性疾病

CAD 是一種慢性炎癥性疾病，由于疾病本身的炎癥、免疫抑制藥物的使用、生物治療、暴露于紫外線或生活方式（吸煙、酒精、飲食）因素可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。惡性腫瘤患者若出現(xiàn)慢性光化性皮炎的皮疹時(shí)，可能提示機(jī)體對腫瘤產(chǎn)生了免疫反應(yīng)。

1.1 CAD 合并皮膚腫瘤 長期的CAD 可能會演變?yōu)榧t皮病性皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤（erythrodermic cutaneous T cell lymphoma，CTCL）。在炎癥性皮膚病患者中，環(huán)孢素與CD30+淋巴組織增生性疾病的發(fā)生有關(guān)。國外報(bào)道了一例CAD 患者使用環(huán)孢素治療后發(fā)展為原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous anaplastic large cell lymphomas，C-ALCL），在減少環(huán)孢素劑量后自發(fā)消退［2］。角化棘皮瘤是一種發(fā)病率低、生長速度很快的良性腫瘤，屬于毛囊角化上皮的增生性病變，它的發(fā)展與創(chuàng)傷、紫外線輻射、免疫抑制、化學(xué)致癌物、和各種炎癥性皮膚病有關(guān)。有一項(xiàng)研究［3］發(fā)現(xiàn)具有廣泛的光化性損傷和長期瘙癢病史的患者在同一受累區(qū)域內(nèi)可出現(xiàn)角化棘皮瘤。這種關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制仍不清楚，性別、與年齡相關(guān)的皮膚變化、過敏反應(yīng)引起的易感性和廣泛的潛在光化損傷可能是發(fā)病的相關(guān)因素。

1.2 CAD 合并其他系統(tǒng)腫瘤 有報(bào)道［4］表明CAD患者合并肺癌時(shí)會發(fā)展為紅皮病，提示老年男性CAD患者出現(xiàn)紅皮病應(yīng)警惕有潛在惡性腫瘤的可能。血液系統(tǒng)惡性腫瘤會引起免疫系統(tǒng)的重要改變，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體、Th1/Th2 細(xì)胞失衡、細(xì)胞因子失調(diào)、同種異體干細(xì)胞移植和免疫抑制劑等可引起自身免疫介導(dǎo)的皮膚?。?］。國內(nèi)外既往報(bào)道過CAD合并成人T 細(xì)胞白血?。?，7］，提示CAD 可能與人類T 淋巴細(xì)胞病毒-1（human T lymphocyte virus-1，HTLV-1）的晚期感染有關(guān)。HTLV-1 的感染會激活細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞。Th2 細(xì)胞因子能抑制細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞，然而，HTLV-1 感染的T 細(xì)胞產(chǎn)生的Th2 細(xì)胞因子大大減少，因此細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞被激活。紫外線照射可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)自身抗原或 CD8+細(xì)胞的自身抗原，活化的細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞可能會在陽光照射下攻擊表皮細(xì)胞，從而促進(jìn)皮疹的發(fā)展［6］。

2 CAD 合并感染性疾病

2.1 CAD 合并HIV 病毒感染 國內(nèi)外多次報(bào)道過CAD 合并HIV 的病例［8，9］。HIV 陽性患者并發(fā)CAD 時(shí)，臨床上以亞急性或慢性濕疹樣改變伴嚴(yán)重的瘙癢為特征［8］。皮膚病通常為診斷人類免疫缺陷病毒（HIV）感染提供第一條線索，并可作為反映患者潛在免疫狀態(tài)的臨床指標(biāo)。光化性皮膚病是人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的較少見的皮膚改變，慢性光化性皮炎和苔蘚樣光疹占了大部分，苔蘚樣光疹表現(xiàn)為平頂丘疹和斑塊，類似于扁平苔蘚，發(fā)生在面部，前臂伸側(cè)，手部和下唇，皮損最常從紅色發(fā)展為板巖灰色，其較少累及粘膜可與扁平苔蘚相鑒別［10，11］。CAD 通常在HIV 診斷后或感染過程中發(fā)生，尤其是在CD4+計(jì)數(shù)低的患者中容易發(fā)生［10］。CAD 并發(fā)感染HIV的患者年齡普遍早于CAD 好發(fā)年齡段［8，10］。與正常人群相比，感染HIV 的患者更容易患上光敏性皮膚病，其原因尚不清楚，可能的機(jī)制有：① HIV 感染可能是出現(xiàn)CAD 的一個獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，HIV 感染可導(dǎo)致人體不同程度的免疫功能缺陷，使機(jī)體不能有效處理和清除紫外線輻射（ultraviolet radiation，UVR）誘導(dǎo)的新抗原和TNF-α［9，10］；②UVR 會誘導(dǎo)HIV 的激活和復(fù)制［10］；③CAD 還可能繼發(fā)于HIV 的治療，如HAART 療法（尤其是依非韋倫）、非甾體抗炎藥和作為光敏劑的甲氧芐啶- 磺胺甲惡唑等［9，10］。CAD 可能是某些HIV 感染患者的早期臨床改變，因此在臨床工作中，對患有長期、難治性和特發(fā)性 CAD/光性皮炎的年輕人應(yīng)建議其進(jìn)行HIV 血清檢測，以助于早期診斷和干預(yù)。

2.2 CAD 合并支原體感染 CAD 可合并支原體感染。研究發(fā)現(xiàn)人型支原體和解脲支原體感染會改變編碼Toll 樣受體（toll-like receptors，TLR）的基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)促炎反應(yīng)［12，13］。TLR 信號通過產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、趨化因子、抗微生物肽和共刺激因子，在宿主防御中發(fā)揮重要作用，而且它也是激活適應(yīng)性免疫以實(shí)現(xiàn)長期保護(hù)所必需的。然而，TLR 的異常激活可能會擾亂免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡，并可能引發(fā)全身性自身免疫性疾病的發(fā)展。解脲支原體誘導(dǎo)的TLR2 和TLR4 mRNA 調(diào)節(jié)可能會增加對炎癥信號的易感性，TLR2 信號缺陷會導(dǎo)致抗菌肽（antimicrobial peptides，AMP）表達(dá)減少、上皮屏障完整性受損以及 Th1/Th17 細(xì)胞因子表達(dá)減少，受損的屏障通過允許過敏原穿透皮膚表面而在驅(qū)動過敏性Th2 免疫反應(yīng)。此外，表皮中缺乏AMP 表達(dá)會促進(jìn)皮膚微生物組的生態(tài)失調(diào)和皮膚金黃色葡萄球菌的過度生長，它會釋放幾種劇毒毒素，加劇屏障完整性的破壞和炎性Th2 細(xì)胞因子的表達(dá)［14］，從而導(dǎo)致慢性光化性皮炎的發(fā)生。

2.3 CAD 合并衣原體感染 另外有研究表明［15］CAD 與C 沙眼衣原體血清陽性之間存在顯著相關(guān)性，沙眼衣原體菌株會引起光敏性。從光過敏轉(zhuǎn)變?yōu)镃AD 的機(jī)制仍不清楚，在光過敏的初始階段，局部反應(yīng)始于半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)的UVA 依賴性共價(jià)光化學(xué)結(jié)合。隨著CAD 的進(jìn)展，單獨(dú)的UVA /UVB照射可能會觸發(fā)任何部位的免疫反應(yīng)，可能是由普遍存在的內(nèi)源性載體蛋白單獨(dú)持續(xù)形成抗原性光產(chǎn)物，而引起遲發(fā)性超敏反應(yīng)，沙眼衣原體的某些代謝產(chǎn)物可能是CAD 中誘導(dǎo)延遲型超敏反應(yīng)的半抗原。

3 CAD 合并精神心理疾病

CAD 是一種慢性、復(fù)發(fā)性、瘙癢性、炎癥性皮膚病，對患者的生活質(zhì)量與心理健康有著重大影響。合并慢性炎性皮膚疾病和精神癥狀的患者表現(xiàn)出巨大的行為變化，長期以來被認(rèn)為是 “疾病行為”。這些特征包括疲勞、失眠、厭食和喪失對社會和物理環(huán)境的興趣等［16］。CAD 可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神癥狀，從而降低患者的生活質(zhì)量。反過來，社會心理負(fù)擔(dān)相關(guān)的精神障礙疾病可能會降低對CAD 患者治療的反應(yīng)并對疾病產(chǎn)生負(fù)面影響。

3.1 CAD 合并抑郁癥 流行病學(xué)顯示情緒障礙是慢性瘙癢患者的一項(xiàng)典型特征，而以抑郁癥情緒障礙最為突出［17］。慢性瘙癢可能導(dǎo)致負(fù)面情緒，而抑郁等負(fù)面情緒也會誘發(fā)或加重瘙癢，形成惡性“瘙癢-抑郁-瘙癢”循環(huán)，損害患者的精神狀態(tài)，誘發(fā)嗜睡、認(rèn)知缺陷和快感缺乏等癥狀［17，18］。因此在治療合并情緒障礙或抑郁癥的CAD 患者時(shí)，應(yīng)用抗抑郁癥藥既可以緩解負(fù)面情緒，也可以減輕瘙癢。

3.2 CAD 合并寄生蟲病妄想 寄生蟲病妄想也稱為妄想性感染或 Ekbom 綜合征，是一種相對罕見的精神病，其特征是堅(jiān)定地錯誤地認(rèn)為皮膚存在寄生蟲感染。造成這種情況的一個可能原因是對瘙癢感的錯誤解釋，這是一種常見的癥狀，患有這種錯覺的患者通常會報(bào)告其他癥狀，例如蟻行感、刺痛、皮下運(yùn)動感，甚至疼痛，患者主觀確定這些癥狀是由蠕蟲、昆蟲或其他寄生蟲的存在引起的。利培酮或奧氮平等第二代抗精神病藥物被認(rèn)為是該病一線治療藥物［19］。國內(nèi)有過CAD 合并寄生蟲病妄想病例的報(bào)道［20］，考慮CAD 發(fā)病可能與服用光敏性藥物有關(guān)，提示寄生蟲病妄想等長期服藥的患者應(yīng)考慮并發(fā)慢性光化性皮炎的可能，并注意早期預(yù)防及診治。

3.3 CAD 合并其他精神癥狀 很多皮膚病患者具有明顯的焦慮癥狀。CAD 的皮疹好發(fā)于面頸部、手部等暴露部位，許多患者擔(dān)心暴露部位可見的紅斑等皮損會引起異樣眼光。日久可導(dǎo)致患者厭食、營養(yǎng)不良，出現(xiàn)煩悶、焦慮、自卑感等情緒。長期的精神緊張、抑郁會造成睡眠障礙，這些癥狀與皮損的嚴(yán)重程度相關(guān)。

4 CAD 合并其他皮膚病

4.1 CAD 合并特應(yīng)性皮炎 CAD 可并發(fā)特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）。AD 是最常見的炎癥性皮膚病，影響 20%～10% 的成人和 20% 的兒童［21］。AD可累及全身，包括曝光區(qū)域，例如面，頸部和手部。在AD 的疾病進(jìn)展過程中可能會出現(xiàn)光敏性，這部分患者也可診斷為光敏性特應(yīng)性皮炎（photosensitive atopic dermatitis，PhAD），PhAD 會 影 響1.4% 至16% 的AD 患者［22］。Berge 等［23］推測 PhAD 可能是CAD 的初步階段，最終導(dǎo)致劇烈的持續(xù)性濕疹爆發(fā)。然而，這并不排除之前CAD 就存在的可能性。另外，AD 的惡化可能繼發(fā)于光敏性皮病，例如多形性光疹，光化性瘙癢或藥物引起的光毒性等［24］。因此光保護(hù)在CAD 合并AD 患者的管理中是必不可少的。應(yīng)強(qiáng)調(diào)避免陽光照射，涂抹防曬霜，穿保護(hù)性的衣服，避免已知的過敏原。部分病人可能需要外用激素或全身免疫抑制治療。

4.2 CAD 合并大皰性類天皰瘡 大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）是最常見的自身免疫性大皰病，好發(fā)于老年人，典型臨床表現(xiàn)為紅斑、瘙癢、糜爛和緊張的表皮下水皰［25］。王廣進(jìn)［26］報(bào)道了一例CAD 合并BP 的患者，兩種疾病都好發(fā)于老年人，且BP 也可由紫外線UVA、UVB、PUVA 激發(fā)，發(fā)病機(jī)制可能與紫外線照射后皮膚基底膜成分或結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，機(jī)體的免疫反應(yīng)被激活有關(guān)。因此在光硬化治療CAD 時(shí)應(yīng)注意BP 的發(fā)生。此外，有報(bào)道顯示BP 的二線治療四環(huán)素類抗生素和甲氨蝶呤可誘導(dǎo)光敏性皮炎，所以在BP 的治療中可能會出現(xiàn)CAD，應(yīng)教育患者在使用藥物期間做好光防護(hù)［27，28］。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，CAD 可合并特應(yīng)性皮炎、大皰性類天皰瘡等皮膚病、腫瘤性疾病、感染性疾病以及精神心理疾病，臨床診療中應(yīng)仔細(xì)篩查是否合并其他疾病，特別是針對治療效果欠佳的病人，應(yīng)及時(shí)提供心理疏導(dǎo)和治療，幫助患者以積極的心態(tài)正確面對，實(shí)現(xiàn)身體與心理上的健康。