超聲特征聯(lián)合炎癥指標在膀胱尿路上皮癌分級中的應用價值

朱 琚，聶 芳，王 楠，黃 瀟，劉露萍

蘭州大學第二醫(yī)院超聲醫(yī)學中心，蘭州 730030

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤［1］，發(fā)病率位于全球惡性腫瘤的第10位，2020年全球約有57.3萬例新發(fā)患者和21.3萬例死亡患者［2］，其最常見的病理學類型為膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma，BUC），在治療和預后指南中，BUC的組織學分級一直被認為是需要考慮的關鍵因素［3］。BUC根據(jù)結(jié)構(gòu)和細胞異型性，在病理學中分為高級別和低級別［4］。與低級別癌相比，高級別癌更容易進展為肌層浸潤性膀胱癌，且復發(fā)率更高，通常需要進行根治性膀胱切除術，而低級別癌通常接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術［5］。因此，術前準確區(qū)分BUC的病理學分級對患者的治療和預后至關重要。

目前，已有許多研究［6-7］證明腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應與腫瘤的發(fā)生及進展相關，炎癥刺激可使白細胞、中性粒細胞及血小板增多，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）和全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immuneinflammation index，SII）等已經(jīng)在許多研究［8-10］中被證實對于惡性腫瘤患者的預后預測和診斷具有一定的價值，但是關于炎癥指標在BUC分級中的研究相對較少。本文旨在探討超聲特征聯(lián)合炎癥指標在BUC分級中的價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧并收集2021年3月—2022年9月于蘭州大學第二醫(yī)院超聲醫(yī)學中心行超聲檢查的95例BUC患者，其中77例患者因無痛性肉眼血尿就診，3例患者因尿路刺激癥狀就診，15例患者因體檢發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)病灶就診。95例患者中，男性78例，女性17例，年齡24～90歲，平均年齡（61.46±10.93）歲。以病理學檢查結(jié)果作為金標準，將BUC患者分為高級別組和低級別組（如病理學檢查結(jié)果中兩種級別同時存在，則將更高級別視為最終結(jié)果），本研究最終納入高級別組患者65例，低級別組30例。納入標準：① 初次確診為BUC；② 治療前1周行常規(guī)超聲及血常規(guī)檢查；③ 病理學檢查及臨床資料完整。排除標準：① 經(jīng)過治療的BUC患者；② 尿路感染或其他系統(tǒng)性炎性疾?。阅c道疾病、自身免疫性疾病、白血病、淋巴瘤）患者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查

采用日本Canon公司的APLIO i800（使用i8CX1探頭，頻率1～8 Mhz）和德國Siemens公司的Acuson Sequoia（使用5C1探頭，頻率1～5 Mhz）超聲診斷儀進行超聲檢查。檢查前囑患者適量飲水，待膀胱充盈后進行超聲檢查，檢查時患者取仰臥位，記錄病灶的大小、形狀和內(nèi)部血流信號，多發(fā)病灶者選取最大病灶進行記錄。將病灶內(nèi)血流信號強度分為0級（病灶內(nèi)無血流信號）、1級（病灶內(nèi)少量點狀血流信號或短棒狀血流信號）、2級（病灶內(nèi)見長條狀、樹枝狀或豐富的點狀、短棒狀血流信號）。由2名高年資超聲科醫(yī)師共同分析超聲圖像，意見不統(tǒng)一時，通過討論達成一致。

1.2.2 炎癥指標計算

通過醫(yī)院電子病歷管理系統(tǒng)收集BUC患者治療前的血常規(guī)檢查結(jié)果，并根據(jù)血常規(guī)檢查結(jié)果計算炎癥指數(shù)。SII=血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，PLR=血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，LMR=淋巴細胞計數(shù)/單核細胞計數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的以M（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定計量資料的截斷值。對單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標采用二元logistic回歸分析高級別BUC的獨立危險因素。繪制多因素聯(lián)合ROC曲線評價超聲特征聯(lián)合炎癥指標診斷高級別BUC的價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 低、高級別組的一般資料和超聲特征比較

兩組在年齡、病灶橫徑、縱徑及血流分級比較中，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1，圖1、2）；兩組在性別、臨床癥狀、病灶形狀、鈣化和病灶數(shù)量比較中，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 低、高級別組BUC患者的一般資料及超聲特征比較n（%）

圖1 低級別BUC超聲圖像

圖2 高級別BUC超聲圖像

2.2 低級別組和高級別組的炎癥指標比較

兩組在NLR比較中，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組其余炎癥指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 低、高級別組BUC炎癥指標比較M（Q1，Q3）

2.3 一般資料、超聲特征及炎癥指標與高級別BUC關系的多因素分析

對以上單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的指標賦值，進一步行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡和NLR為高級別BUC的獨立危險因素（P＜0.05），而病灶橫徑、縱徑及血流分級均不是高級別BUC的獨立危險因素（P＞0.05，表3、4）。

表3 二元logistic回歸分析變量賦值表

表4 二元logistic回歸分析結(jié)果

2.4 一般資料、超聲特征聯(lián)合炎癥指標對高級別BUC的診斷性能

ROC曲線分析顯示，一般資料（年齡）、超聲特征（橫徑、縱徑、血流分級）及炎癥指標（NLR）單獨診斷高級別BUC時，病灶橫徑的診斷性能最好，其ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度和特異度分別為0.679、66.7%和69.2%。采用二元logistic回歸分析對上述一般資料、超聲特征及炎癥指標進行聯(lián)合診斷，繪制多因素聯(lián)合ROC曲線后得出：一般資料聯(lián)合超聲特征鑒別高級別BUC的AUC為0.787，靈敏度為84.6%，特異度為63.3%；一般資料、超聲特征聯(lián)合炎癥指標鑒別高級別BUC的AUC為0.823，靈敏度為81.5%，特異度為73.3%（表5，圖3）。

表5 一般資料、超聲特征聯(lián)合炎癥指標對高級別BUC的診斷性能

圖3 一般資料、超聲特征聯(lián)合炎癥指標診斷高級別BUC的ROC曲線

3 討 論

超聲具有快速方便、操作簡單、無輻射等優(yōu)點，通常作為血尿患者的初始評估手段，并且在膀胱占位性病變的鑒別診斷中具有一定的價值，但是使用常規(guī)超聲進行BUC分級的研究較少。本研究結(jié)果顯示，高級別BUC病灶中的血流信號更加豐富，這與魏蘭萍等［11］的研究結(jié)果一致，因為腫瘤生長依賴于血管生成，血管生成程度反映腫瘤增殖能力，在一定程度上也反映腫瘤的生物學行為。本研究發(fā)現(xiàn)，高級別BUC病灶的橫徑和縱徑均大于低級別BUC病灶，這可能也是因為高級別的BUC病灶內(nèi)血管豐富，使得病灶生長速度較低級別BUC更快。然而，Huang等［12］的研究結(jié)果顯示，高、低級別BUC的最大直徑、血管分布比較差異均無統(tǒng)計學意義，與本研究結(jié)果不一致，這可能是因為兩者研究對象納入標準不同所致。

有研究［13］證明炎癥細胞是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中不可或缺的參與者，在腫瘤微環(huán)境中促進增殖、存活和遷移。中性粒細胞可通過釋放彈性蛋白酶、分解組織蛋白、破壞細胞外基質(zhì)、促進新生毛細血管形成，從而加速腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移［8，14］。惡性腫瘤患者血液中血小板計數(shù)增加與患者預后不良有關［15］，因為血小板可以影響腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞可以通過分泌凝血酶和表達組織因子激活血小板，組織因子形成血小板和纖維蛋白網(wǎng)格的物理屏障，其中癌細胞可以隱藏逃避自然殺傷（natural killer，NK）細胞的監(jiān)視［16-17］。單核細胞由來的腫瘤相關巨噬細胞也與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關。淋巴細胞是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素，機體的抗腫瘤反應依賴于淋巴細胞的細胞免疫反應，淋巴細胞可抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，腫瘤組織中淋巴細胞減少會減弱對腫瘤的免疫抑制作用［8，18-19］。NLR、PLR、SII、LMR是基于不同炎癥細胞（中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、單核細胞）的復合型炎癥指標，每項指標均同時納入促腫瘤炎癥細胞及抗腫瘤炎癥細胞計數(shù)結(jié)果，可以更加全面地反映腫瘤炎癥反應與宿主的抗腫瘤細胞免疫的關系［19］。既往研究［8-9］認為，NLR和SII對于接受膀胱全切術的患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有預測價值，NLR、PLR和SII是上尿路上皮癌患者無轉(zhuǎn)移生存期和腫瘤特異性生存期的獨立預測因素，并且SII升高可預測上尿路上皮癌的膀胱內(nèi)復發(fā)。Tang等［20］認為，NLR與膀胱癌的級別有關，與本研究結(jié)果一致，即NLR在高級別的BUC中更高，且高、低級別BUC之間差異有統(tǒng)計學意義。

不同級別的BUC其治療方式不同，因此術前預測膀胱癌的病理學分級能夠為臨床醫(yī)師制訂后續(xù)的治療方案提供參考依據(jù)。本研究納入了患者性別、年齡和臨床癥狀3個臨床影響因素，病灶形狀、橫徑、縱徑、血流分級、鈣化形狀和病灶數(shù)量6個超聲影響因素以及NLR、PLR、LMR、SII 4個炎癥影響因素，其中患者年齡、病灶橫徑、縱徑、血流分級以及NLR在高級別組和低級別組BUC間比較差異有統(tǒng)計學意義。本研究中3組特征聯(lián)合診斷高級別BUC的AUC為0.823，診斷性能較好，且本研究結(jié)果還顯示，患者年齡和NLR是高級別BUC的獨立危險因素。

總之，超聲和血常規(guī)都是容易獲得且無創(chuàng)的檢查，兩者結(jié)合對于BUC的分級具有一定價值，可以為臨床醫(yī)師選擇合適的治療方案提供一定的參考信息，但本研究也存在不足之處，如納入的研究對象可能存在一定的偏倚、樣本量有限及超聲特征的判定存在主觀性等，希望后續(xù)研究納入更多樣本以及進行前瞻性研究來彌補不足。