基于RESOLVE ADC的影像組學(xué)列線圖在預(yù)測(cè)直腸癌壁外血管侵犯中的應(yīng)用價(jià)值

王可欣，余 靜，徐 青

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，南京 江蘇 210029

壁外血管侵犯（extramural venous invasion，EMVI）是指直腸腸管固有肌層外的血管腔內(nèi)出現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)［1］，是早期微轉(zhuǎn)移形成的關(guān)鍵步驟，也是直腸癌局部復(fù)發(fā)［2］、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3］及預(yù)后不良［4］的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，術(shù)后病理學(xué)檢查是確認(rèn)EMVI狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)。但當(dāng)腸壁外血管被廣泛破壞時(shí)，在組織病理學(xué)上無(wú)法區(qū)分其原始血管形態(tài)，可能導(dǎo)致假陰性［5］，影響醫(yī)師作出治療決策。因此，術(shù)前準(zhǔn)確診斷EMVI的發(fā)生對(duì)于評(píng)估直腸癌患者的分期、治療、預(yù)后和生存至關(guān)重要。

目前，基于高分辨率磁共振成像的EMVI（magnetic resonance imaging -defined EMVI，mrEMVI）評(píng)分是術(shù)前評(píng)估EMVI狀態(tài)的主要方法［6］，也是腫瘤分期［7］和肝轉(zhuǎn)移［8］的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而既往研究［9-12］結(jié)果表明，與術(shù)后病理學(xué)檢查的金標(biāo)準(zhǔn)相比，mrEMVI評(píng)分的靈敏度較低且差異較大（28.2%～62.0%）。此外，新輔助放化療后的炎癥、水腫和纖維化也增加了mrEMVI評(píng)估的難度［13-14］。

基于大數(shù)據(jù)的影像組學(xué)研究近年來(lái)已成為一種新興的研究方向，可以通過(guò)挖掘非視覺(jué)成像信息并轉(zhuǎn)化為定量參數(shù)，進(jìn)一步評(píng)估病灶內(nèi)的異質(zhì)性［15］。讀出方向分段采樣序列（readout segmentation of long variable echo-trains，RESOLVE）可以顯著提高圖像分辨率和信噪比，在評(píng)估體積較小且形態(tài)不規(guī)則的病灶中具有明顯的優(yōu)勢(shì)［16-17］，但目前在直腸癌患者的術(shù)前檢查中應(yīng)用較少［18-19］。本研究旨在構(gòu)建并驗(yàn)證一種基于RESOLVE-表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）的影像組學(xué)模型，結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素建立列線圖，探討其在術(shù)前個(gè)體化預(yù)測(cè)直腸癌EMVI中的價(jià)值，以輔助臨床決策。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧并收集南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年12月—2022年1月收治的223例經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)的直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)的直腸腺癌；② 在高分辨率MRI檢查后2周內(nèi)接受直腸癌根治術(shù)（R0）；③ 具有完整的臨床資料和術(shù)后病理學(xué)檢查報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 特殊組織病理學(xué)類型，包括黏液腺癌和肉瘤等；② 術(shù)前接受新輔助放化療；③ 同時(shí)患有其他盆腔腫瘤性病變。最終，本研究共納入147例患者，按照7∶3隨機(jī)分至訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。以術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)的EMVI狀態(tài)（陽(yáng)性或陰性）作為進(jìn)一步的分組標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 臨床資料

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、術(shù)前腸鏡組織學(xué)分級(jí)、術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平以及術(shù)前糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9水平。

1.3 圖像采集

采用德國(guó)Siemens公司的Magnetom Verio Tim 3.0 T MRI系統(tǒng)及16通道體部表面相控線圈進(jìn)行檢查，線圈水平放置于恥骨聯(lián)合水平。所有患者檢查前均禁食禁水＞4 h，檢查前使用開(kāi)塞露清潔腸道。檢查序列：斜軸位無(wú)脂肪抑制的T2加權(quán)快速自旋回波序列、斜軸位RESOLVE彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI），以及自動(dòng)生成的ADC圖。

斜軸位T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T 2 W I）的參數(shù)如下：層厚3 m m；層間距0.3 mm；重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）/回波時(shí)間（echo time，TE）為4 550 ms/99 ms；視野220 mm×220 mm；像素矩陣384×296。矢狀位T2WI的參數(shù)：層厚3 mm；層間距0.3 mm；TR/TE為4 000 ms/99 ms；視野250 mm×250 mm；像素矩陣384×326。

RESOLVE DWI的參數(shù)如下：層厚3 mm；層間距0.3 mm；TR/TE為11 100 ms/91 ms；視野360 mm ×300 mm；像素矩陣196×131；b值分別為0、1 000 s/mm2。

1.4 MRI結(jié)構(gòu)式報(bào)告

由2名放射科醫(yī)師（閱片者1和閱片者2，具有4年和14年的腹部MRI診斷經(jīng)驗(yàn)）在不知道臨床信息和術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果的情況下，分別重新評(píng)估每例患者的術(shù)前高分辨MRI圖像，并提交結(jié)構(gòu)化報(bào)告，收集的術(shù)前影像學(xué)特征包括腫瘤部位和長(zhǎng)徑、影像T分期、影像N分期、環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）和mrEMVI評(píng)分。mrEMVI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下（圖1）：評(píng)分0～2分為mrEMVI陰性，3～4分為陽(yáng)性［6］。2名放射科醫(yī)師所提交的一致的影像學(xué)信息被直接采用，如有分歧，將圖像提交給另一名高年資放射科醫(yī)師（閱片者3，具有27年的腹部MRI診斷經(jīng)驗(yàn)），由其作出最終決定。

圖1 mrEMVI評(píng)分圖像

1.5 模型構(gòu)建

分別構(gòu)建臨床模型、影像組學(xué)模型和聯(lián)合模型，流程見(jiàn)圖2。

圖2 臨床模型、影像組學(xué)模型、聯(lián)合模型列線圖構(gòu)建流程圖

1.5.1 臨床模型

在實(shí)驗(yàn)組中，將5個(gè)臨床資料以及基于高分辨率MRI結(jié)構(gòu)式報(bào)告的6個(gè)影像學(xué)特征分別經(jīng)過(guò)t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，然后采用多因素邏輯回歸分析篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立臨床模型。

1.5.2 影像組學(xué)模型

1.5.2.1 圖像分割和特征提取

在盡量避開(kāi)系膜內(nèi)脂肪、偽影和血管的情況下，閱片者1使用ITK-SNAP軟件，在多個(gè)連續(xù)DWI層面上沿高信號(hào)的腫瘤輪廓手動(dòng)繪制感興趣區(qū)（region of interest，ROI）。閱片者1所繪制的原發(fā)腫瘤的ROI由高年資的閱片者3逐層審核并修改，隨后合并成3D ROI，并復(fù)制到相應(yīng)層面的ADC圖上（圖2）。使用AK軟件提取出396個(gè)影像組學(xué)特征［15］，包括形態(tài)學(xué)特征、一階直方圖特征和二階特征（灰度共生矩陣、灰度區(qū)域矩陣、灰度游程長(zhǎng)度矩陣、灰度色差矩陣和灰度相關(guān)矩陣）。

1.5.2.2 特征篩選和模型建立

在訓(xùn)練集中，通過(guò)最大相關(guān)性最小冗余度（the maximum relevance minimum redundancy，mRMR）算法初步篩選影像組學(xué)特征，最小絕對(duì)收縮和選擇算子（the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸進(jìn)一步降維，多因素邏輯回歸向前選擇法篩選出最具有鑒別意義的影像組學(xué)特征變量，并以此構(gòu)建影像組學(xué)模型。

1.5.3 聯(lián)合模型

聯(lián)合已構(gòu)建的臨床模型和影像組學(xué)模型建立聯(lián)合模型，并繪制成列線圖。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和校準(zhǔn)曲線評(píng)估列線圖的診斷效能并通過(guò)驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證。運(yùn)用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評(píng)估各模型在驗(yàn)證集中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0和R語(yǔ)言進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較連續(xù)變量的組間差異，采用χ2檢驗(yàn)比較分類變量的組間差異。運(yùn)用組間相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）評(píng)價(jià)2名閱片者在影像學(xué)特征判讀中的一致性。使用DeLong分析檢驗(yàn)各模型間的診斷效能差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般臨床資料

本研究共納入147例患者，按7∶3分為訓(xùn)練集（103例）和驗(yàn)證集（44例）。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中EMVI的發(fā)生率分別為32.3%和28.5%（P=0.854）。在訓(xùn)練集中，EMVI陽(yáng)性組和EMVI陰性組間的影像T分期、CRM和mrEMVI評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.001，0.004，＜0.001），年齡、性別、CEA、CA19-9、腫瘤位置和長(zhǎng)徑、影像N分期的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。2名放射科醫(yī)師提交的影像學(xué)特征均顯示出良好一致性（ICC為0.823～0.906）。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者的臨床特征和影像學(xué)特征比較n（%）

2.2 臨床模型結(jié)果

經(jīng)多因素邏輯回歸分析，CRM、mrEMVI評(píng)分為臨床模型中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。臨床模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.791、0.761，靈敏度分別為80.6%、71.4%，特異度分別為68.1%、78.1%，診斷準(zhǔn)確度分別為68.9%、71.7%（表3，圖3）。

表2 驗(yàn)證集中EMVI陽(yáng)性組和陰性組之間的單變量和多變量邏輯回歸分析

表3 臨床模型、影像組學(xué)模型和聯(lián)合模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的預(yù)測(cè)效能

圖3 臨床模型、影像組學(xué)模型和聯(lián)合模型列線圖鑒別EMVI的ROC曲線

2.3 影像組學(xué)模型結(jié)果

經(jīng)mRMR算法和LASSO回歸進(jìn)行特征篩選和降維，然后采用多因素邏輯回歸分析構(gòu)建影像組學(xué)模型，共納入7個(gè)影像組學(xué)特征。影像組學(xué)模型的計(jì)算公式為：Rad-score=0.829×Uniformity-0.278×Range+0.412×LowIntensityS mallAreaEmphasis+0.862×ClusterShade_angle90_offset7-1.072×ClusterProminence_angle45_offset7-0.455×LongRunHighGreyLevelEmph asis__angle0_offset4+0.258×RunLengthNonuniformity _AllDirection_offset4_SD-1.344。

影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.890、0.850，靈敏度分別為84.4%、78.6%，特異度分別為89.6%、84.5%，診斷準(zhǔn)確度分別為85.4%、84.8%（表3，圖3）。

2.4 聯(lián)合模型結(jié)果

基于多因素邏輯回歸分析的結(jié)果，構(gòu)建結(jié)合臨床獨(dú)立危險(xiǎn)因素和影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型，最后繪制列線圖（圖4A）并校準(zhǔn)（圖4B、4C）。校準(zhǔn)曲線中灰色對(duì)角實(shí)線代表理想預(yù)測(cè)模型，藍(lán)色虛線代表列線圖的擬合表現(xiàn)，兩者越接近，判定系數(shù)R2越高，表示擬合度越高。聯(lián)合模型的列線圖在訓(xùn)練組中的R2為0.765，在驗(yàn)證組中為0.624，表明本研究中列線圖的擬合度較好。

圖4 預(yù)測(cè)EMVI的聯(lián)合模型列線圖和校準(zhǔn)曲線

聯(lián)合模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.928、0.891，靈敏度分別為87.1%、85.7%，特異度分別為94.4%、90.6%，診斷準(zhǔn)確度分別為90.3%、87.0%（表3，圖3）。DeLong分析結(jié)果顯示，在訓(xùn)練集中，聯(lián)合模型診斷效能優(yōu)于影像組學(xué)模型（P=0.017）和臨床模型（P＜0.001），且影像組學(xué)模型和臨床模型的診斷效能間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。在驗(yàn)證組中，聯(lián)合模型的診斷效能與影像組學(xué)模型間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.063），但仍都優(yōu)于臨床模型（P＜0.001）。

采用DCA評(píng)估各模型在驗(yàn)證集中的臨床應(yīng)用價(jià)值（圖5），結(jié)果表明，列線圖的凈收益優(yōu)于影像學(xué)模型，且列線圖與影像組學(xué)模型均優(yōu)于臨床模型。

圖5 列線圖的決策曲線

肉眼難以鑒別的可疑的mrEMVI評(píng)分，即2分（可能陰性）和3分（可能陽(yáng)性）的患者當(dāng)中，該聯(lián)合模型仍具有較高的診斷價(jià)值，AUC達(dá)到了0.867（95% CI 0.759～0.971），靈敏度為71.8%，特異度為87.5%，診斷準(zhǔn)確度為76.1%（圖6）。

圖6 列線圖在mrEMVI評(píng)分2分和3分的病變中的ROC曲線

3 討 論

本研究結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素和影像組學(xué)特征，構(gòu)建了一種用于個(gè)體化預(yù)測(cè)直腸癌EMVI的聯(lián)合模型，該模型包括CRM、mrEMVI評(píng)分和7個(gè)影像組學(xué)特征，通過(guò)繪制列線圖實(shí)現(xiàn)模型可視化，有望作為術(shù)前無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)直腸癌EMVI的可靠的臨床工具。

在臨床模型中，CRM 陽(yáng)性以及較高的mrEMVI評(píng)分被認(rèn)為是預(yù)測(cè)EMVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRM陽(yáng)性代表在距離直腸系膜筋膜＜1 mm的范圍內(nèi)存在直腸癌原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，增加了腫瘤細(xì)胞侵犯附近的血管和淋巴管結(jié)構(gòu)的概率，侵襲性更大，更容易發(fā)生EMVI［15］。既往研究［9-12］表明，mrEMVI評(píng)分預(yù)測(cè)術(shù)后病理學(xué)檢查EMVI陽(yáng)性的靈敏度差異較大（28.2%～62.0%），且在評(píng)估可疑的EMVI，即mrEMVI評(píng)分2分（可能陰性）和3分（可能陽(yáng)性）時(shí)準(zhǔn)確度較低［20］。可能的原因是對(duì)于腸周沒(méi)有明顯擴(kuò)張的小血管（直徑＜3 mm），管腔輪廓和腔內(nèi)信號(hào)的細(xì)微改變很難通過(guò)肉眼識(shí)別［6，20］。

近年來(lái)，在已有的影像學(xué)資料的基礎(chǔ)上挖掘非視覺(jué)成像信息的影像組學(xué)已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，可以通過(guò)高通量的計(jì)算來(lái)獲取、轉(zhuǎn)化成評(píng)估病灶異質(zhì)性的定量參數(shù)，繼而利用軟件建模，為臨床的術(shù)前診斷提供更可靠的參考信息。張益飛等［21］的研究中建立了基于T2WI最大軸位的影像組學(xué)模型，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.81和0.79。楊彥松等［22］同樣建立了基于T2WI的影像組學(xué)模型，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.79和0.76。Yu等［15］的研究中分別建立了基于T2WI和多期增強(qiáng)MRI預(yù)測(cè)EMVI的兩個(gè)影像組學(xué)模型，在訓(xùn)練集中AUC分別達(dá)到了0.826和0.872，在驗(yàn)證集中達(dá)到了0.715和0.812。本研究篩選出7個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)模型，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別達(dá)到了0.890和0.850，優(yōu)于以往的研究［15，21-22］。這可能與我們選用RESOLVE DWI序列的特性有關(guān)，該序列較以往常規(guī)的DWI序列回波時(shí)間和回波間隙更短，圖像變形明顯減少，分辨率和信噪比顯著提高［18-19］，且本次研究中采用的層厚更?。? mm），有利于精準(zhǔn)勾畫(huà)高信號(hào)原發(fā)病灶的輪廓并獲取更多的非視覺(jué)成像信息。

在以往運(yùn)用臨床-影像組學(xué)聯(lián)合模型預(yù)測(cè)EMVI的研究中，Yu等［15］通過(guò)聯(lián)合多期增強(qiáng)MRI的影像組學(xué)特征和T分期所建立的聯(lián)合模型的診斷效能最佳，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中AUC分別達(dá)到了0.904和0.812。本研究結(jié)合臨床獨(dú)立危險(xiǎn)因素（CRM和mrEMVI評(píng)分）以及RESOLVE ADC的影像組學(xué)特征構(gòu)建列線圖，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.928和0.891，診斷效能優(yōu)于既往的研究［15，21-22］。并且相比以往的組學(xué)研究，本研究另一重點(diǎn)在于探討列線圖在鑒別mrEMVI評(píng)分為2～3分的病灶的影像學(xué)表現(xiàn)的可行性。在這兩種評(píng)分的患者中，聯(lián)合模型列線圖的AUC達(dá)到了0.867，具有良好的診斷效能。

本研究存在局限性：首先，本研究為回顧性研究，可能存在選擇性偏倚。其次，對(duì)病灶的勾畫(huà)主要采用手動(dòng)的方式，隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，全自動(dòng)分割的軟件也許能夠更加精準(zhǔn)地勾畫(huà)病灶輪廓。最后，本研究為單中心研究且樣本量較小，尚待多中心及大量外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證研究結(jié)果的普遍性和穩(wěn)定性。

綜上所述，本研究建立了一個(gè)聯(lián)合臨床危險(xiǎn)因素和影像組學(xué)特征的臨床-影像組學(xué)列線圖，可作為術(shù)前無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)EMVI狀態(tài)的可靠工具，為直腸癌患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療方案的制訂提供更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。