連續(xù)性血液濾過對重癥患者利奈唑胺血藥濃度影響的臨床研究

余志屏

（南京江北醫(yī)院，江蘇 南京 210048）

利奈唑胺是噁唑烷酮類合成抗菌藥物，臨床多用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染、腸球菌感染等[1]，該藥物可能對患者肝腎功能造成一定影響，故特殊人群應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM）[2]。由于利奈唑胺藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)在中度及重度腎功能不全組的個(gè)體差異非常大，變異系數(shù)可達(dá)50%～60%，可能影響相關(guān)研究結(jié)果[3]。本研究，通過監(jiān)測重癥感染患者利奈唑胺血藥濃度，探索CVVH 對利奈唑胺血藥濃度的影響，為利奈唑胺治療重癥感染患者時(shí)的給藥提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年9 月至2022 年1 月在我院重癥患者中使用利奈唑胺10 例，根據(jù)臨床治療是否需要CVVH，分為A 組（非CVVH）、B 組（CVVH）兩組，每組各5 例。10 例住院使用利奈唑胺抗感染治療的急性腎功能不全患者年齡均在70 歲以上，非CVVH 組5 例均男性，平均年齡（70.2±14.2）歲；CVVH組男3 例，女2 例，平均年齡（76.8±10.4）歲。比較兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法 （1）給藥方案。利奈唑胺葡萄糖注射液，規(guī)格300mL：0.6g/瓶，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20150223，0.6g/q12h，靜脈輸液滴注。（2）血標(biāo)本采集與藥物濃度監(jiān)測?；颊咧辽龠B續(xù)5 次使用利奈唑胺治療后，再次使用前30min 內(nèi)（Cmin）、藥液滴注完2h（Cmax）測定的濃度作為利奈唑胺的Cmin、Cmax。A 組于使用利奈唑胺第5 劑給藥前、給藥后別2 次抽取置管股靜脈對股靜脈側(cè)下肢的足部外周靜脈全血3～5mL，；B 組于使用利奈唑胺第5 劑給藥前、給藥后，第6 劑給藥前、給藥后，第7 劑給藥前分別5次抽取置管股靜脈對股靜脈側(cè)下肢的足部外周靜脈全血3～5mL，置于黃色惰性分離膠促凝管中，3000r·min-1 離心10min，取上清液凍存－20℃直至分析。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 觀察指標(biāo)記錄 在醫(yī)院HIS 系統(tǒng)收集患者的病歷資料，雙人錄入和核對患者數(shù)據(jù)采集表。記錄指標(biāo)（1）一般信息包括年齡、性別、疾病診斷及相關(guān)并發(fā)癥；（2）藥物治療前后血小板指標(biāo)；（3）利奈唑胺開始用藥時(shí)間和療程；（4）測定第5、6、7 劑給藥前的谷濃度和第5、6 劑給藥后的峰濃度；（5）利奈唑胺用藥后出現(xiàn)的相關(guān)ADR。

1.3.2 安全性評價(jià) 藥品不良反應(yīng)依據(jù)因果關(guān)系可判定分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)、無法評價(jià)六級，其中以肯定、很可能、可能評定為藥品不良反應(yīng)。利奈唑胺安全性評價(jià)指標(biāo)主要為血小板減少、過敏反應(yīng)、或其他相關(guān)不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0 軟件處理，以（±s）表示計(jì)量資料的正態(tài)分布；以例數(shù)（%）表示計(jì)數(shù)資料。采用χ2檢驗(yàn)兩組研究計(jì)數(shù)資料，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)正態(tài)分布的計(jì)量資料。P<0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CVVH 對利奈唑胺血藥濃度的影響 CVVH（A）組和非CVVH（B）組第5 次給藥前后利奈唑胺血藥濃度P>0.05，兩組患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與未透析患者相比，連續(xù)靜脈血液濾過患者的利奈唑胺血藥濃度并沒有發(fā)生顯著改變。見表1

表1 A、B 兩組利奈唑胺第5 次給藥前后血藥濃度變化

2.2 根據(jù)研究結(jié)果推測，重癥患者CVVH 期間使用利奈唑胺的治療劑量理論上是不需要進(jìn)行調(diào)整。但有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，危重病感染患者在CVVH 期間利奈唑胺會(huì)發(fā)生明顯清除，清除率約為（9.31±3.48）L/h，高于健康者的25%，血清藥物谷值濃度低于健康人群的50%[4]。分析本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CVVH 患者在重癥感染時(shí)應(yīng)用利奈唑胺治療期間，藥物的血藥濃度波動(dòng)幅度明顯大于非CVVH 患者。見表2

表2 CVVH 后利奈唑胺血藥濃度變化（單位ug/mL）

2.3 安全性評價(jià) 利奈唑胺相關(guān)的不同程度血小板減少均發(fā)生在A、B 兩組所有患者中，其中B 組（CVVH）患者血小板減少的幅度更大。有文獻(xiàn)報(bào)道，利奈唑胺有效血藥濃度范圍為2～10ug/mL，當(dāng)利奈唑胺血藥濃度>10ug/mL 時(shí)易發(fā)生中毒[5]。利奈唑胺血藥濃度升高與血小板減少存在密切的聯(lián)系，若第3d 利奈唑胺谷濃度達(dá)到7.5ug/mL 則提示發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，從第3d 開始監(jiān)測利奈唑胺的谷濃度具有重要的臨床意義，尤其針對腎功能不全患者[6]。見表3

表3 A、B 兩組使用利奈唑胺前后血小板變化

3 討論

臨床給重癥患者采用CVVH 體外替代的特殊治療方式，可保持患者血流動(dòng)力學(xué)與平均動(dòng)脈壓的穩(wěn)定及有效腎灌注，維持其電解質(zhì)、酸堿平衡，消除組織水腫、增強(qiáng)心肌收縮力、減輕肺水腫等，有效改善重癥患者發(fā)生的病理生理性改變。唑烷酮類抗菌藥物第一個(gè)應(yīng)用于臨床的是利奈唑胺（1inezolid），其對G+菌的抗菌譜非常廣，對耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌均有抗菌活[7]。利奈唑胺法定說明書給出的用法用量中成人為每12h 靜脈給藥600mg，兒童按照每8h 靜脈給藥10mg/kg；在特殊人群中：老年、腎功能不全、輕至中度肝功能不全患者中使用與一般患者沒有區(qū)別，給藥劑量無須進(jìn)行調(diào)整。但危重感染患者由于存在多種因素影響藥物體內(nèi)分布和排泄，可能造成藥物體內(nèi)過程發(fā)生改變[8]。因此，臨床應(yīng)用利奈唑胺抗危重感染時(shí)需對患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

由于利奈唑胺為時(shí)間依賴型、具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性的抗菌藥物，雖然說明書上給出了常規(guī)的用法用量，但臨床對重癥患者使用特殊治療方式時(shí)可增加藥物在體外的清除途徑，特別是重癥患者的病理生理特性在一定程度上更容易發(fā)生較大變化，使得藥物在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過程變得更加復(fù)雜而不穩(wěn)定，出現(xiàn)個(gè)體顯著差異，影響抗菌藥物治療的藥效學(xué)達(dá)標(biāo)情況，導(dǎo)致危重癥患者抗菌藥物治療效果不佳或不良反應(yīng)加重[9]。研究結(jié)果顯示，非CVVH 組（A 組）與CVVH組（B 組），兩組血藥濃度值變化沒有顯著差異（P>0.05），均出現(xiàn)了血小板減少的不良反應(yīng)（ADR）。所以，重癥患者在使用利奈唑胺抗感染治療時(shí)需與血藥濃度監(jiān)測相結(jié)合，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果與患者臨床表現(xiàn)，及時(shí)調(diào)整用藥方案，評估治療效果，使得利奈唑胺能發(fā)揮最佳的抗菌效果，避免或降低細(xì)菌耐藥菌株的發(fā)生。同時(shí)，加強(qiáng)患者用藥后不良反應(yīng)的監(jiān)測與防治，特別是患者血小板減少的發(fā)生，確保藥物治療的適當(dāng)、安全、有效。

綜上，重癥患者在連續(xù)性靜脈血液濾過過程中使用利奈唑胺抗感染治療時(shí)，雖然CVVH 對利奈唑胺的血藥濃度影響不大，但其出現(xiàn)利奈唑胺相關(guān)的血小板減少幅度較大。因此，臨床在重癥患者用藥期間，應(yīng)定期對利奈唑胺的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果制定個(gè)體化給藥方案，密切觀察患者用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)，確?；颊叩玫阶罴阎委熜Чc良好的用藥安全性。