80 例藥物性肝損傷病例分析*

金芬，覃為民，董丹丹，劉生友**

（1.武漢市第七醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢 430071；2.武漢市第七醫(yī)院肝科，湖北 武漢 430071）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）[1]是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。在過去10 年里，DILI在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率穩(wěn)步上升[2]。DILI 的診斷和治療越來越被臨床醫(yī)生所關(guān)注[3]。目前，已知全球有1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷。本研究通過回顧性分析某院80 例DILI 患者的病例資料，旨在分析DILI 的臨床特點(diǎn)及藥物治療情況，為臨床DILI 的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集某院2017 年1 月—2021 年10 月確診為DILI 的80 例住院患者病例資料，均符合2015 年《藥物性肝損傷診治指南》推薦的DILl 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且肝功能異常前有可疑藥物應(yīng)用史，排除其他肝損傷原因，如病毒、酒精、免疫、代謝等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集患者的性別、年齡、過敏史、引起DILI的可疑藥物種類、臨床表現(xiàn)、臨床分型[臨床分型標(biāo)準(zhǔn)參考國家醫(yī)學(xué)組織理事會（CIOMS）建立、修訂的判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2＜R＜5。若ALT 和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！?。R=（ALT 實(shí)測值 /ALT ULN）/（ALP 實(shí)測值/ALP ULN）]、實(shí)驗(yàn)室檢查、藥物治療（藥物品種選擇、用法用量、聯(lián)用情況等）與預(yù)后（治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降＞50%；未愈：癥狀、體征無改善，肝功能指標(biāo)無明顯改善或加重）等信息，輸入Excel軟件整理數(shù)據(jù)。對DILI 不同治療方案聯(lián)用及預(yù)后情況使用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，采用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

80 例病例中，男26 例，女54 例，年齡25～88 歲，年齡與性別分布見表1。80 例患者有過敏史15 例（18.75%），有吸煙史6 例（7.50%），有飲酒史7例（8.75%）。

2.2 引起DILI 的藥物種類

80 例病例中導(dǎo)致肝損傷排名靠前的是中草藥及中成藥、抗腫瘤藥物、抗菌藥物（抗結(jié)核藥物）、調(diào)脂藥等，其他還包括保健品、激素藥、非甾體抗炎藥等，見表2。

表2 導(dǎo)致藥物性肝損傷的分類情況

2.3 臨床表現(xiàn)

有26 例患者無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)有血清ALT、AST 及ALP、GGT 等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。有54 例患者中出現(xiàn)乏力，腹脹、腹痛或腹部不適，尿黃，納差等臨床癥狀，見表3。

表3 DILI 的臨床表現(xiàn)

2.4 臨床分型

根據(jù)臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，80 例病例中肝細(xì)胞損傷型DILI 最多，占比63.75%，肝臟生化學(xué)檢查異常位居第二，占比21.25%，膽汁淤積型和混合型DILI 較少，見表4。

表4 DILI 的臨床分型

2.5 藥物治療與預(yù)后

調(diào)查病例中均立即停用了可能導(dǎo)致肝損害的藥物，并采取保肝、降酶、退黃等藥物治療，具體的藥物品種及使用例次見表5。DILI 患者的預(yù)后較好，其中治愈和好轉(zhuǎn)共78 例（97.50%）。單用1 種保肝藥的僅15 例（18.75%），聯(lián)用2 種保肝藥的有30 例（37.50%），聯(lián)用3 種及以上保肝藥的有35 例（43.75%）。比較聯(lián)用2 種及以下的藥物治療方案與聯(lián)用2 種以上的藥物治療方案的預(yù)后情況，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。對DILI 患者使用保肝藥的醫(yī)囑合理性，從品種選擇、用法用量、有無聯(lián)用同類別保肝藥等方面進(jìn)行了醫(yī)囑點(diǎn)評，結(jié)果見表7。

表5 DILI 患者保肝藥使用情況

表6 DILI 不同治療方案聯(lián)用及預(yù)后情況

表7 DILI 醫(yī)囑點(diǎn)評情況

3 討論

3.1 發(fā)生DILI 的患者特點(diǎn)

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)藥物引起的肝損傷患者中，以女性居多，占67.50%；發(fā)病年齡主要是中老年人群，可能的原因是中老年尤其是女性中老年人群由于疾病或其他原因，更多的使用中藥或保健品而使自身發(fā)生DILI 的可能性增加。另外，患者的年齡不含25 歲以下的兒童或青年，可能的原因是某院沒有兒科病區(qū)，且青年患者罹患各種疾病或使用藥品的概率較小。

3.2 引起DILI 的藥物分析

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)引起肝損害的藥物以中草藥及中成藥最常見（33.75%）。中藥是我國的傳統(tǒng)藥物，有廣泛的民眾基礎(chǔ)，且一般認(rèn)為中藥為天然藥物，其安全有效，不良反應(yīng)比西藥小，但其實(shí)相比化學(xué)藥，中藥的成分繁雜，藥理活性復(fù)雜，提純技術(shù)和精度有限，劑型、劑量、配伍變化多，不良反應(yīng)難以預(yù)測[5]。伍玉南等[6]對185 篇中藥致肝損傷的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行分析，引起肝損傷的單味中藥有20 味，以何首烏、土三七、雷公藤最常見；導(dǎo)致肝損傷的中成藥有105 種，以消核片、壯骨關(guān)節(jié)丸、首烏片最常見。崔利營等[7]探究長期濫用番瀉葉治療便秘，可導(dǎo)致肝功能不同程度的減退，出現(xiàn)腹脹、消化不良等不良反應(yīng)癥狀，具有一定的肝毒性，需要謹(jǐn)慎使用。對于中藥引起肝損害的現(xiàn)象，應(yīng)引起臨床高度重視。

DILI 是抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致腫瘤患者不能按時(shí)、足療程化療的原因之一。抗腫瘤藥物肝毒性具有特質(zhì)性，受多種因素的影響，如年齡、性別、遺傳因素、并發(fā)癥、腫瘤亞型、積極的態(tài)度和明確的抗癌藥物都是預(yù)測個(gè)體化療引起肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的因素[8]。導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的有鉑類、甲氨蝶呤、長春新堿、苯丁酸氮芥、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷等藥物，長春新堿、6-巰基嘌呤等可致肝靜脈阻塞，長期應(yīng)用甲氨蝶呤可導(dǎo)致肝纖維化。本次調(diào)查資料中由抗腫瘤藥物引起的DILI 有17 例（21.25%），多為肝細(xì)胞損傷型，但也有膽汁淤積的報(bào)道。為降低腫瘤患者DILl 發(fā)生率，臨床醫(yī)生應(yīng)在化療前詳細(xì)詢問患者既往病史及用藥史，全面詳細(xì)評估肝功能，嚴(yán)格掌握化療指征，并制定個(gè)體化治療方案；化療期間嚴(yán)密監(jiān)測肝功能變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷并給予保肝降酶及支持對癥治療，以促進(jìn)肝功能盡快恢復(fù)，縮短DILI 進(jìn)程，從而改善腫瘤患者的預(yù)后。

抗結(jié)核藥利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺均為肝臟代謝性藥物，由于結(jié)核病治療長達(dá)6～8 個(gè)月，長期的聯(lián)合用藥，使得毒素在肝臟聚集，容易引起DILI。有研究表明[9]，高齡、合并基礎(chǔ)肝病、糖尿病、膽囊疾病是發(fā)生DILI 的高危因素。因此，臨床對于老年、合并基礎(chǔ)肝病及糖尿病的患者，應(yīng)調(diào)整給藥劑量、加強(qiáng)保肝治療、積極控制血糖。

3.3 DILI 的臨床表現(xiàn)與臨床分型

DILI 的臨床表現(xiàn)主要有乏力（46.25%），腹脹、腹痛或腹部不適（18.75%），尿黃（16.25%），納差等臨床癥狀；亦有26 例患者（32.5%）無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)有肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高，而這些與各型病毒性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等疾病的臨床表現(xiàn)非常相似，導(dǎo)致DILI 的診斷尤其是合并有基礎(chǔ)肝病的患者易被忽視或漏診?；谂R床表現(xiàn)或受損靶細(xì)胞類型，DILI 可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型。此次調(diào)查的80 例患者中，肝細(xì)胞損傷型DILI 最多，占比63.75%；這與來自于西班牙DILI 登記處的899 例DILI 中，肝細(xì)胞損傷占DILI 56%[10]較為一致。肝細(xì)胞損傷型DILI 的肝組織學(xué)表現(xiàn)為更高程度的炎癥、壞死和細(xì)胞凋亡，更易出現(xiàn)小葉紊亂、玫瑰花環(huán)形成和出血。而膽汁淤積型DILI 的組織學(xué)表現(xiàn)為膽汁淤積和膽管缺失，且病程較肝細(xì)胞損傷型DILI 長，更易慢性化。

3.4 DILI 的藥物治療方案

DILI 的基本治療原則是及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物，根據(jù)DILI 的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛］p-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑；炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI 可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸。目前無證據(jù)顯示2 種或以上抗炎保肝藥物對DILI 有更好的療效，因此尚不推薦2 種以上抗炎保肝藥物聯(lián)用[1]。本次調(diào)查病例中使用的藥物治療包括注射用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿注射液、異甘草酸鎂注射液等。醫(yī)囑點(diǎn)評發(fā)現(xiàn)用法用量不合理醫(yī)囑4 例，聯(lián)用同類別保肝藥不合理醫(yī)囑12 例，說明臨床對DILI 的藥物治療存在過度治療、不規(guī)范用藥的情況。

3.5 DILI 的預(yù)防及管理

該次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有些中老年患者對中藥或保健品經(jīng)常自行購買，有的女性患者甚至反復(fù)發(fā)生DILI 從而反復(fù)入院治療，這一方面說明患者對中藥或保健品肝毒性的認(rèn)知欠缺，另一方面說明醫(yī)務(wù)人員對患者的用藥教育是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。為降低DILI 發(fā)生率，建議醫(yī)師或藥師指導(dǎo)患者用藥時(shí)，要做好以下藥物監(jiān)護(hù)：①詳細(xì)詢問用藥史（包括自行服用的偏方、土方或保健品等）、過敏史及既往藥品不良反應(yīng)事件；②加強(qiáng)思想重視：臨床醫(yī)師要對可能導(dǎo)致肝損害毒副反應(yīng)的中草藥有所認(rèn)識；臨床藥師可對含何首烏、雷公藤等的中成藥進(jìn)行整理，提醒醫(yī)師注意；③使用抗結(jié)核藥、抗腫瘤藥、調(diào)脂藥等，因患者用藥時(shí)間長或需要長期用藥一定要定期監(jiān)測肝腎功能；④加強(qiáng)對患者的健康教育指導(dǎo)，告知患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；如患者不明原因的出現(xiàn)肝損傷癥狀，要及時(shí)停藥，積極處理；⑤加大肝損害警示傳播力度，加強(qiáng)用藥宣傳。同時(shí)對服用易引起肝損傷的中藥及制劑要加強(qiáng)肝損害的前兆癥狀宣傳，讓患者做好自我監(jiān)控，如出現(xiàn)胃脹、乏力、食欲缺乏、尿黃等癥狀要引起重視，及時(shí)到醫(yī)院就醫(yī)診治。