普萘洛爾早期應(yīng)用對卒中相關(guān)性肺炎患者兒茶酚胺及炎癥因子水平的影響

張 磊,王瑞剛,李沛沛,楊鄧宇,谷嘉樂,王娜娃,侯云生

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第980醫(yī)院(白求恩國際和平醫(yī)院)急診科,河北 石家莊050082; 2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院急診科,河北 唐山 063000;3.唐山市工人醫(yī)院整形美容科,河北 唐山 063000)

在中國,腦卒中是第1位死亡原因,也是致殘率最高的疾病[1]。卒中后吞咽困難造成的誤吸是肺炎發(fā)生的主要原因,而中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷介導(dǎo)的聯(lián)合免疫缺陷綜合征(combined immune deficiency syndrome,CIDS)可能是卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia,SAP)發(fā)生的重要機制[2-4]。交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮,致免疫細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降和細(xì)胞因子水平改變[5-6],發(fā)生CIDS。卒中后免疫抑制程度越重,SAP的發(fā)生率越大,預(yù)后越差[4]。機體對于應(yīng)激性免疫增強所帶來的損傷作出的自我保護(hù)措施,稱為卒中誘導(dǎo)的免疫抑制(stroke-induced immunosuppression,SIDS)。交感神經(jīng)興奮會對SIDS產(chǎn)生沖擊,而導(dǎo)致抑制作用減退,從而加重腦損傷,進(jìn)一步導(dǎo)致CIDS加重,增加SAP發(fā)病率。交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮是引起SAP的重要影響因素,針對交感神經(jīng)過度興奮進(jìn)行有效干預(yù)可能具有預(yù)防SAP的效果。本研究對卒中患者早期應(yīng)用β受體阻滯劑普萘洛爾以抑制兒茶酚胺的過表達(dá),從而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮,達(dá)到預(yù)防SAP的目的,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年6月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第980醫(yī)院及華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者129例,按隨機數(shù)字表法分為干預(yù)組和對照組。干預(yù)組67例,男38例,女29例,平均年齡(58.32±11.49)歲;對照組62例,男34例,女28例,平均年齡(56.31±9.38)歲。2組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)年齡40～70歲;2)符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》[7],經(jīng)頭顱CT或MRI證實為腦梗死;3)發(fā)病<24 h;4)入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評分≥11分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)入院時即有感染或3個月內(nèi)有感染,腋溫>37.7 ℃;2)對喹諾酮類藥物過敏;3)有癲癇病史或卒中時有抽搐;4)血肌酐>2.5 mg·L-1;5)正在使用多種抗生素進(jìn)行治療;6)3個月內(nèi)使用免疫抑制劑或激素;7)瀕臨死亡;8)有正在治療的惡性疾病,或有艾滋病、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等病史;9)有腦腫瘤史;10)入院時有貧血(血紅蛋白<85 g·L-1,紅細(xì)胞比積<35);11)NIHSS評分與均值差異較大者。

1.4 治療方法

2組均參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]治療腦梗死。對進(jìn)食困難者給予鼻飼飲食,維持水與電解質(zhì)平衡、酸堿平衡以及一般支持療法;顱內(nèi)壓過高時予以脫水,對心功能不全的患者則加用速尿靜脈注射或肌內(nèi)注射;舒張壓超過100 mmHg(13.3 kPa)者給予適當(dāng)?shù)慕祲核幹委?顱內(nèi)壓已不高但神志恢復(fù)不佳時,加用納洛酮靜脈滴注。臨床其他癥狀均予以對癥治療,糖尿病、高血壓、高血脂、房顫患者及時予以對癥治療,保證患者治療效果。干預(yù)組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上,加用鹽酸普萘洛爾片(生產(chǎn)廠家:天津力生制藥股份有限公司,規(guī)格:10 mg·片-1)治療,依照病情調(diào)整劑量,10～30 mg·d-1[9],口服或鼻飼給藥,共14 d。

1.5 評估指標(biāo)及方法

1)SAP發(fā)病率,指發(fā)病48 h后SAP發(fā)生率。SAP確診至少要符合下列標(biāo)準(zhǔn)中任意1項:①無其他明確原因的發(fā)熱(體溫≥38 ℃);②血白細(xì)胞≥12×109L-1或≤4×109L-1;③無其他明確原因而出現(xiàn)意識狀態(tài)改變。并且至少符合下列標(biāo)準(zhǔn)中任意2項:①新出現(xiàn)的膿痰,或24 h內(nèi)出現(xiàn)痰液性狀改變或呼吸道分泌物增加或需吸痰次數(shù)增加;②新出現(xiàn)或加重的咳嗽或呼吸困難或呼吸急促(呼吸頻率>25次·min-1);③肺部聽診有啰音或爆裂音或支氣管呼吸音;④氣體交換障礙(P/F≤300)。并且胸部影像學(xué)檢查至少具有下列表現(xiàn)中任意1項:新出現(xiàn)或進(jìn)展性的浸潤影、實變影或磨玻璃影[10]。

2)血漿去甲腎上腺素含量及腎上腺素含量。入院即刻(d0)、入院后第2(d2)、3(d3)、5(d5)、7(d7)、14(d14)天分別采血,采用酶聯(lián)免疫分析法(試劑盒購自美國R&D公司)測定血漿去甲腎上腺素和腎上腺素含量。

3)炎癥因子水平。分別于d0、d2、d3、d5、d7、d14采血,采用酶聯(lián)免疫分析法(試劑盒購自美國R&D公司)統(tǒng)一測定白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-17(interleukin 17,IL-17)、白細(xì)胞介素-10(interleukin 10,IL-10)水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組SAP發(fā)病率比較

經(jīng)干預(yù)治療后,干預(yù)組確診SAP 24例,患病率為35.82%;對照組確診47例,患病率為75.81%,干預(yù)組患病率明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組血漿去甲腎上腺素和腎上腺素含量比較

卒中后前3 d,2組血漿去甲腎上腺素和腎上腺素含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),從卒中后第5天開始,干預(yù)組血漿去甲腎上腺素和腎上腺素含量呈下降趨勢,在第5、7、14天明顯低于對照組(P<0.01),見表1。

表1 2組血漿去甲腎上腺素和腎上腺素含量比較

2.3 2組炎癥因子水平比較

2組患者血漿IL-6含量在卒中后前3 d均呈上升趨勢,而后逐漸下降;干預(yù)組第3、5、7、14天血漿IL-6含量明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

2組患者血漿TNF-α含量在卒中后前5 d均呈上升趨勢,而后逐漸下降;干預(yù)組第5、7、14天血漿TNF-α含量明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

對照組患者血漿IL-17含量在卒中后呈持續(xù)升高趨勢;干預(yù)組患者血漿IL-17含量在卒中后前3 d呈升高趨勢,第5天出現(xiàn)下降趨勢。干預(yù)組第5、7、14天血漿IL-17含量明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2組患者在卒中后血漿IL-10含量均呈升高趨勢。2組相比,干預(yù)組第5、7、14天血漿IL-10含量明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 2組各觀察時點炎癥因子水平比較

3 討論

有研究[4,11]顯示,當(dāng)卒中發(fā)生后身體機能下降會使得各種潛在威脅暴露,引發(fā)患者機體更多的損傷,原因主要與患者的自身免疫功能出現(xiàn)異常有關(guān)。隨著年齡的增長,機體免疫功能隨之下降,進(jìn)而引起多種并發(fā)癥,SAP就是其中發(fā)病率較高的并發(fā)癥之一[10,12]。SAP不僅增加了患者醫(yī)療費用及住院時間,而且還是卒中患者預(yù)后不良甚至死亡的重要影響因素[13-14]。

卒中患者發(fā)病后交感神經(jīng)的過度興奮是產(chǎn)生免疫抑制的主要原因,免疫抑制的產(chǎn)生導(dǎo)致卒中患者身體機能下降較大,免疫系統(tǒng)不能有效遏制炎癥因子高表達(dá)引起的炎癥反應(yīng),從而誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)。交感神經(jīng)興奮激活交感神經(jīng)末端和腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺,兒茶酚胺增多可刺激免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié),促進(jìn)促炎癥因子的表達(dá),并抑制抗炎癥因子的表達(dá),提高炎癥反應(yīng)狀態(tài)[15]。炎癥因子又刺激體內(nèi)激素及神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制,激活交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素與腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì),從而出現(xiàn)快速持久的免疫功能抑制現(xiàn)象,進(jìn)一步引起促炎癥因子和抗炎癥因子表達(dá)的不平衡,最終引起免疫功能障礙[6,16]。

如果能降低交感神經(jīng)過高的興奮度,保證免疫系統(tǒng)的作用正常發(fā)揮,可以有效降低由于外界刺激引起的炎癥因子的表達(dá)?；谶@一設(shè)想,本研究通過預(yù)防性給予普萘洛爾,觀察卒中后患者體內(nèi)去甲腎上腺素和腎上腺素等兒茶酚胺分泌量變化,并監(jiān)測IL-6、TNF-α、IL-17、IL-10等4種炎癥介質(zhì)的變化,探討普萘洛爾早期預(yù)防改善卒中后患者免疫功能的作用機制。結(jié)果顯示,干預(yù)組患者肺炎患病率為35.82%,明顯低于對照組的75.81%,提示普萘洛爾能夠在一定程度上降低SAP發(fā)生。結(jié)合HOFFMANN等[17-18]的研究分析其原因在于:普萘洛爾的早期干預(yù)治療能夠顯著降低患者血漿去甲腎上腺素和腎上腺素含量,這些兒茶酚胺類物質(zhì)水平的降低控制交感神經(jīng)的異常興奮狀態(tài),能夠減輕卒中后免疫抑制程度,同時普萘洛爾減輕免疫功能在機體神經(jīng)興奮過度的情況下產(chǎn)生的二次打擊,進(jìn)而保證免疫系統(tǒng)平衡的穩(wěn)定性不被破壞,控制炎癥因子的高表達(dá),降低IL-6、TNF-α、IL-17促炎癥因子等水平,進(jìn)而降低高危病患SAP的發(fā)生風(fēng)險。

有研究[19-20]發(fā)現(xiàn),TNF-α和IL-6的表達(dá)與SAP的發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)。這些因子可產(chǎn)生全身抗炎癥反應(yīng)綜合征,同時導(dǎo)致免疫功能下降。IL-10在卒中發(fā)生后起到抑制炎癥反應(yīng)和免疫損傷的作用,IL-10通過阻礙基因轉(zhuǎn)錄的方式抑制TNF-α和IL-6的生成及活性[21],并通過下調(diào)細(xì)胞間黏附因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)降低或者阻止炎癥級聯(lián)反應(yīng)從而降低腦部免疫損傷,改善患者的SAP病情狀況。本研究結(jié)果顯示,入院第3—5天后,干預(yù)組患者的血漿去甲腎上腺素與腎上腺素水平及IL-6、IL-17、TNF-α水平明顯低于對照組,去甲腎上腺素與腎上腺素水平變化趨勢與IL-6、IL-17、TNF-α等促炎因子水平變化趨勢相似。而干預(yù)組患者血漿IL-10表達(dá)水平高于對照組,在第5、7、14天表現(xiàn)出明顯差異,具有統(tǒng)計學(xué)意義。這一研究結(jié)果一定程度上證實了去甲腎上腺素與腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)能夠促使IL-6、IL-17、TNF-α等促炎因子表達(dá)釋放,進(jìn)一步驗證了交感神經(jīng)激活、兒茶酚胺水平升高在SAP發(fā)生中的促進(jìn)作用,同時也為普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性從而減少SAP發(fā)生率提供理論依據(jù)。

綜上所述,普萘洛爾能夠通過抑制兒茶酚胺的過表達(dá)降低SAP患者體內(nèi)細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-17的表達(dá),增強抗炎因子IL-10的表達(dá),對SAP起一定的防治作用。但本研究樣本數(shù)偏少,不能完全求證普萘洛爾對急性腦卒中后感染的確切影響及相關(guān)機制,需繼續(xù)開展相關(guān)動物實驗和臨床研究以進(jìn)一步驗證。