盧美哌隆治療成人精神分裂癥的有效性和安全性Meta分析

鄭拓晨,毛子鑫,李 濤

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心,成都 610041; 2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心杭州市第七人民醫(yī)院,杭州 310013)

精神分裂癥是一種常見的慢性、高致殘性的精神疾病,全球大約有1%的人群受其影響[1]。據(jù)精神分裂癥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究,該病對(duì)患者和社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān),僅美國(guó)2019年就花費(fèi)了3432億美元[2]。目前治療方法主要包括心理治療、藥物治療和聯(lián)合治療?？咕癫∷幬锸桥R床主要治療手段[3]。盡管目前的抗精神病藥物治療可以有效改善與精神分裂癥相關(guān)的陽性癥狀(如幻覺、妄想),但其對(duì)陰性癥狀、認(rèn)知障礙和社會(huì)功能的療效有限[4]。此外,目前的藥物治療常伴隨著多種不良反應(yīng),包括鎮(zhèn)靜、錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙、催乳素升高、體重增加、代謝紊亂和心血管危險(xiǎn)因素[3,5]。因此,在精神分裂癥治療方面,迫切需要更有效、更安全、在多個(gè)癥狀領(lǐng)域具有更廣泛療效的治療方法。

盧美哌隆是一種新型抗精神病藥,用于治療精神分裂癥,其作用機(jī)制獨(dú)特,可以同時(shí)調(diào)節(jié)與嚴(yán)重精神疾病相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì),包括5-羥色胺、多巴胺和谷氨酸神經(jīng)系統(tǒng)[6]。然而,目前針對(duì)盧美哌隆的臨床試驗(yàn)較少,其臨床療效和安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此,本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)盧美哌隆治療精神分裂癥的有效性和安全性,為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 協(xié)議與注冊(cè)

本系統(tǒng)綜述是根據(jù)2020年系統(tǒng)綜述或Meta分析報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(PRISMA)[7]進(jìn)行的。該協(xié)議在PROSPERO(CRD42022366162)上預(yù)先注冊(cè)[8]。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、PsycINFO、Medline、Web of Science和Scopus數(shù)據(jù)庫,以查找從數(shù)據(jù)庫建庫到2022年10月10日期間有關(guān)盧美哌隆治療精神分裂癥有效性和安全性的RCT相關(guān)研究。檢索詞包括:“schizophrenia”“l(fā)umateperone”“l(fā)umateperone tosylate”“ITI-007”“ITI-722”等。為確保文獻(xiàn)檢索的全面性,對(duì)檢索到的研究的參考文獻(xiàn)列表進(jìn)行篩選,以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)的納入與排除

納入標(biāo)準(zhǔn):1)研究對(duì)象為年齡>18歲的精神分裂癥患者,符合精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM)第4或第5版的診斷標(biāo)準(zhǔn);2)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);3)研究中試驗(yàn)組使用盧美哌隆,對(duì)照組使用安慰劑;4)研究的有效性指標(biāo)包括總陰性與陽性癥狀量表(PANSS)、PANSS陽性分量表、PANSS陰性分量表、PANSS一般精神病理學(xué)分量表、臨床總體印象量表(CGI-S)和個(gè)人和社會(huì)表現(xiàn)量表(PSP)評(píng)分;5)研究的安全性指標(biāo)包括鎮(zhèn)靜/嗜睡、口干、頭暈、靜坐不能的發(fā)生率,以及代謝指標(biāo)、生命體征和體重變化。

排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)治療耐藥、首次發(fā)作患者的研究和預(yù)防復(fù)發(fā)的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2位研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì),若有分歧,則引入第3位研究者討論解決。

提取的資料內(nèi)容包括:1)基本信息,題目、作者、發(fā)表年份、地區(qū)、人口學(xué)特征等;2)研究特征,研究階段、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、診斷標(biāo)準(zhǔn)等;3)結(jié)局指標(biāo)信息,PANSS量表、CGI-S量表、PSP量表評(píng)分和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估并交叉檢查結(jié)果。使用Cochrane手冊(cè)[9]推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用RevMan5.4軟件對(duì)納入研究數(shù)據(jù)計(jì)算效應(yīng)量,計(jì)數(shù)資料使用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)為效應(yīng)量,計(jì)量資料使用均值差(MD)為效應(yīng)量,各效應(yīng)量均提供P值和95%置信區(qū)間(95%CI)。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行分析,若P>0.05,I2≤50%,說明研究結(jié)果間同質(zhì)性好,采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;若P<0.05,I2>50%時(shí),說明研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算效應(yīng)量。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

數(shù)據(jù)庫檢索共獲取相關(guān)文獻(xiàn)462篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余186篇,再通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩,排除165篇文獻(xiàn)后剩余21篇,最終通過全文閱讀篩選,共納入3個(gè)RCT[10-12],包含1481例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1,最終納入研究的基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本信息

2.2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

RCT[11-12]均采用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)序列,利用中心控制的方式進(jìn)行分配隱藏,均為雙盲隨機(jī)對(duì)照研究,結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整,無選擇性報(bào)告研究結(jié)果,根據(jù)全文信息,無法判斷是否存在其他偏倚來源。RCT[10]發(fā)表數(shù)據(jù)有限,因而未對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性指標(biāo)

1)對(duì)研究[10-12]進(jìn)行總PANSS量表評(píng)分的Meta分析。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組總PANSS評(píng)分改善狀況優(yōu)于安慰劑組[MD=-1.85,95%CI(-3.40,-0.31)]。見圖2。

圖2 盧美哌隆組與安慰劑組總PANSS量表評(píng)分的Meta分析

2)對(duì)研究[11-12]進(jìn)行PANSS陽性分量表評(píng)分的Meta分析。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組PANSS陽性量表評(píng)分改善狀況優(yōu)于安慰劑組[MD=-1.56,95%CI(-2.20,-0.93)]。見圖3。

圖3 盧美哌隆組與安慰劑組PANSS陽性分量表評(píng)分的Meta分析

3)對(duì)研究[11-12]進(jìn)行PANSS陰性分量表評(píng)分的Meta分析。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組PANSS陰性量表評(píng)分改善狀況與安慰劑組相比無顯著差異[MD=-0.46,95%CI(-1.06,0.14)]。見圖4。

圖4 盧美哌隆組與安慰劑組PANSS陰性分量表評(píng)分的Meta分析

4)對(duì)研究[11-12]進(jìn)行PANSS一般精神病理學(xué)分量表評(píng)分的Meta分析。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組PANSS一般精神病理學(xué)分量表評(píng)分改善狀況優(yōu)于安慰劑組[MD=-1.89,95%CI(-2.97,-0.82)]。見圖5。

圖5 盧美哌隆組與安慰劑組PANSS一般精神病理學(xué)分量表評(píng)分的Meta分析

5)對(duì)研究[11]進(jìn)行CGI-S評(píng)分的Meta分析。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組CGI-S評(píng)分改善狀況優(yōu)于安慰劑組[MD=-0.30,95%CI(-0.45,-0.15)]。見圖6。

圖6 盧美哌隆組與安慰劑組CGI-S評(píng)分的Meta分析

6)對(duì)研究[11]進(jìn)行PSP量表評(píng)分的Meta分析。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,治療后盧美哌隆組PSP量表評(píng)分改善狀況優(yōu)于安慰劑組[MD=3.05,95%CI(0.73,5.37)]。見圖7。

圖7 盧美哌隆組與安慰劑組PSP評(píng)分的Meta分析

2.3.2 安全性指標(biāo)

研究[11-12]提供了鎮(zhèn)靜/嗜睡發(fā)生率、口干發(fā)生率、頭暈發(fā)生率、靜坐不能發(fā)生率,對(duì)這些指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見表2。

表2 部分安全性指標(biāo)的Meta分析

研究[11-12]結(jié)果顯示,與安慰劑不同,盧美哌隆不會(huì)引起脂質(zhì)參數(shù)(包括總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平)、催乳素水平、空腹血糖水平和肝功能指標(biāo)的顯著變化。而服用盧美哌隆和安慰劑的患者的生命體征(即心率、呼吸頻率和血壓)變化相似,盧美哌隆組和安慰劑組QT間期均≤500 ms。

研究[11]顯示,與安慰劑組與盧美哌隆組治療4周后的平均體重變化比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而研究[12]報(bào)告稱,盧美哌隆組和安慰劑組的體重從基線到第28天的平均變化(SD)分別為2.0 kg(3.10)、1.9 kg(3.35)和0.8 kg(3.46),二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.15,95%CI(0.44,1.87),P=0.002]。

3 討論

盧美哌隆是一種新型抗精神病藥,用于治療精神分裂癥,并于2019年12月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市。該藥物的藥理學(xué)特征表現(xiàn)為多靶點(diǎn)作用,具有差異性親和力,可同時(shí)調(diào)節(jié)5-羥色胺、多巴胺和谷氨酸能系統(tǒng)[6]。盧美哌隆與5-HT2A受體親和性最高,Ki值為0.54 nM;與多巴胺2型和1型受體表現(xiàn)出高親和性,Ki值分別為32 nM和52 nM;與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)及α1-腎上腺素能受體有中等親和性[14]。此外,盧美哌隆與60多種非靶標(biāo)受體、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶的相互作用最小。這些受體被認(rèn)為可能介導(dǎo)現(xiàn)有抗精神病藥物的副作用,例如5-羥色胺2C受體(5-HT2C)、1型組織胺受體(H1受體)、毒蕈堿受體等[6,15]。上述藥理學(xué)特征為盧美哌隆治療精神分裂癥的療效和安全性提供了機(jī)制基礎(chǔ)。

本研究旨在分析盧美哌隆在治療精神分裂癥方面的有效性和安全性。研究結(jié)果表明,與安慰劑相比,盧美哌隆在改善總PANSS量表評(píng)分、PANSS陽性分量表評(píng)分、PANSS一般精神病理學(xué)分量表評(píng)分、CGI-S評(píng)分和PSP評(píng)分方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。但相比安慰劑組,在改善PANSS陰性分量表方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能原因是更高劑量(84 mg)的盧美哌隆副作用頻率較高,特別是鎮(zhèn)靜/嗜睡。雖然鎮(zhèn)靜/嗜睡大多是輕微的并且不會(huì)導(dǎo)致早期停藥,但鎮(zhèn)靜/嗜睡的發(fā)生可能會(huì)影響患者的行為和主觀報(bào)告,從而掩蓋治療效果和評(píng)估患者癥狀的準(zhǔn)確性。此外,在較高劑量(84 mg)下受體親和力的不同會(huì)改變盧美哌隆的治療活性[12]。在安全性方面,與安慰劑組相比,盧美哌隆組的鎮(zhèn)靜/嗜睡事件和頭暈事件發(fā)生率高于安慰劑組,口干事件和靜坐不能事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但與安慰劑相比,盧美哌隆不會(huì)引起代謝指標(biāo)(如脂質(zhì)參數(shù)、催乳素水平、空腹血糖水平和肝功能指標(biāo))及生命體征(如心率、血壓和呼吸頻率)的顯著變化。綜上所述,本研究結(jié)果表明,盧美哌隆具有良好的有效性和安全性。

本研究存在以下局限性:1)受研究數(shù)量限制,本研究?jī)H比較了盧美哌隆和安慰劑,無法得出盧美哌隆與其他抗精神病藥物的比較結(jié)果;2)本研究納入的研究均為短期研究,持續(xù)時(shí)間在4～6周,未來需要更多長(zhǎng)期臨床研究來驗(yàn)證盧美哌隆的療效和安全性;3)雖然盧美哌隆表現(xiàn)出劑量依賴性,但由于研究數(shù)量所限,無法進(jìn)行深入的劑量-反應(yīng)分析,還需要進(jìn)一步開展更大規(guī)模的固定劑量研究;4)本研究納入的患者均為患有精神分裂癥的成人,其人群代表性受限。

綜上,本研究結(jié)果表明,新型抗精神病藥物盧美哌隆治療精神分裂癥效果良好,并具有可接受的安全性。