中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價體系構(gòu)建的要點探討△

寇秋愛，萬盈盈，孫文婷，林明雄

1.中國中醫(yī)科學(xué)院 西苑醫(yī)院，北京 100091；

2.中國人民解放軍總醫(yī)院 第二醫(yī)學(xué)中心 中醫(yī)（針灸）科，北京 100853

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品是以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)、以中藥為原材料的保健產(chǎn)品[1]，是中國特色的保健產(chǎn)品品種，包含著中華民族幾千年的養(yǎng)生理念及實踐經(jīng)驗，在防病、康復(fù)、保健方面發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)藥養(yǎng)生保健歷史悠久，《黃帝內(nèi)經(jīng)》[2]最早提出“食養(yǎng)”概念，闡釋了未病先防、預(yù)防保健的重要性；中醫(yī)“藥食同源”理論體現(xiàn)了預(yù)防保健在中國的普及性[3]。我國含中藥成分的保健產(chǎn)品種類眾多，但其應(yīng)用缺乏中醫(yī)理論指導(dǎo)，未體現(xiàn)中醫(yī)證候，針對的適宜人群未按照中醫(yī)證候類型進行定位，人體試食試驗缺少規(guī)范的評價體系和技術(shù)指導(dǎo)，導(dǎo)致其保健功能不能很好地發(fā)揮。因此，筆者以“辨證保健”為指導(dǎo)思想，進行中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價體系的構(gòu)建，為全面、準確、客觀地評價中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功能提供參考。

1 中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的特點

1.1 豐富的中醫(yī)理論思想

中醫(yī)養(yǎng)生保健有著數(shù)千年的臨床實踐，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》[2]中就記載了養(yǎng)生保健的理念，并記載五谷可以補精、五果起到輔助作用、五畜要適量、五菜可以化精為氣，相互調(diào)和才能布散精微、調(diào)暢氣機，對養(yǎng)生理念有重要的指導(dǎo)意義。唐代《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》首次記載“空腹食之為食物，患者食之為藥物”[4]，體現(xiàn)了藥食同源思想。南北朝時期食療文化鼎盛，《食療本草》[5]等著作記載了“藥食同功”的理論基礎(chǔ)。因此，中藥復(fù)方保健產(chǎn)品具有豐富的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下根據(jù)中醫(yī)方劑學(xué)理論和中醫(yī)臨床應(yīng)用經(jīng)驗進行復(fù)方配伍[6]，原料的用法用量也遵循《中華人民共和國藥典》或以相應(yīng)中藥標準作為參考，更適合用于亞健康體質(zhì)人群的疾病預(yù)防和養(yǎng)生保健。

1.2 以“辨證保健”為指導(dǎo)思想

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品將“辨證保健”思想引入保健食品?！氨孀C保健”通過四診收集人體的信息，通過證候分析進行證型定位，明確亞健康人群的體質(zhì)和證候類型，選擇適宜的保健方法進行精準保健，強調(diào)以人為本的整體觀和辯證統(tǒng)一的中醫(yī)思想[7]。目前，精準醫(yī)療是醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展趨勢，“辨證保健”“以人為本”的思想正是精準保健的體現(xiàn)，也是養(yǎng)生保健發(fā)展的趨勢。中藥復(fù)方保健產(chǎn)品在“辨證保健”理論指導(dǎo)下，使產(chǎn)品更適合相應(yīng)中醫(yī)證候人群，大大提高了產(chǎn)品精準保健的功能。

2 中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價現(xiàn)狀

目前，中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價以借鑒《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范》[8]的評價方法和標準為主，其中安全性評價多通過動物實驗、功能評價多按照現(xiàn)代生物學(xué)指標進行，缺乏體現(xiàn)中醫(yī)藥“辨證保健”特色的評價方法[9]。然而在功能相同的情況下，不同中藥復(fù)方保健產(chǎn)品針對的中醫(yī)證型是不同的。例如，增強免疫力的產(chǎn)品可以根據(jù)用藥配伍特點和中醫(yī)辨證分為適用于氣陰兩虛型人群和適用于脾腎兩虛型人群兩類。不同的證型有其各自的臨床表現(xiàn)，如氣陰兩虛型臨床可見乏力、口干舌燥、神疲、氣短、懶言、目干、皮膚干、大便干、舌淡紅、苔薄白或少苔、脈細或脈弱；脾腎兩虛型臨床可見神疲乏力、腰膝酸軟、氣短懶言、便溏、脫發(fā)、健忘、性欲減退、舌質(zhì)淡或淡胖有齒痕、苔薄白、脈緩或弱。因此，如果完全使用生物學(xué)指標評價衡量中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的功能，就會忽略中醫(yī)證候的差異，不能全面反映中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的中醫(yī)功效作用。

另外，保健食品的評價技術(shù)指導(dǎo)原則中未將中藥類保健產(chǎn)品與其他保健食品區(qū)分開，缺乏對中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的辨證指導(dǎo)，安全性評價方法不完善，這導(dǎo)致安全性問題頻發(fā)[10]。目前，保健食品的安全性評價簡單，缺乏針對特殊人群、體質(zhì)偏弱者的安全性評價方法。而保健食品服用者一般是老年人、體弱多病者，這類人群在各種器官功能上存在一定問題，更容易發(fā)生安全性問題。因此，如何基于“辨證保健”思想建立相應(yīng)人體試食試驗規(guī)范、完善體現(xiàn)中醫(yī)藥特點的中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗研究，是中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價體系的目標。

3 中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價的基本原則

3.1 以中醫(yī)理論為指導(dǎo)原則

中醫(yī)藥保健歷史悠久，有著深厚的理論基礎(chǔ)。為了體現(xiàn)中醫(yī)藥的特點與優(yōu)勢，中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價過程中應(yīng)以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，以“辨證保健”為指導(dǎo)思想，提出適宜于中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的保健功能術(shù)語。針對中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功能評價中缺乏中醫(yī)證候的問題，采用中醫(yī)證候積分量表等構(gòu)建適合中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的評價體系，明確中藥復(fù)方保健產(chǎn)品、其他保健食品與中藥三者的區(qū)別，最終形成適宜于中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的人體試驗評價體系。

3.2 重視中醫(yī)證候指標

中醫(yī)證候是“辨證保健”的前提，是中醫(yī)功效評價的基礎(chǔ)和依據(jù)，反映了機體在當下的整體功能狀態(tài)，也是中醫(yī)整體觀念的體現(xiàn)[11]。故在評價中醫(yī)功效時，必須將“辨證保健”的核心內(nèi)容（即中醫(yī)證候的改善情況）納入到評價體系中，這樣才能真正體現(xiàn)出中醫(yī)藥的特色與優(yōu)勢，從而提高其功能評價的客觀性及可信度。

3.3 中醫(yī)證候指標與現(xiàn)代生物學(xué)指標結(jié)合

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價過程中，應(yīng)注意中醫(yī)證候指標和現(xiàn)代生物學(xué)指標的有效結(jié)合。生物學(xué)指標是針對中藥復(fù)方保健產(chǎn)品所聲稱的功能，在人體試驗中判定功能改善情況的指標，如輔助降血糖產(chǎn)品在人體試驗中將空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白等作為功能判定指標。中醫(yī)證候指標是針對中藥復(fù)方保健產(chǎn)品所對應(yīng)的功效，在人體試驗中判定中醫(yī)證候改善情況的指標，如輔助降血糖的中藥復(fù)方保健產(chǎn)品具有益氣養(yǎng)陰功效，在人體試驗中可將氣陰兩虛證候積分量表作為功效判定指標。中醫(yī)證候指標可充分體現(xiàn)中醫(yī)“辨證保健”的優(yōu)勢，彌補《保健食品功能檢驗與評價方法》[12]中生物學(xué)功能指標的不足；而功能指標也具有特異性高的優(yōu)點，可減少中醫(yī)證候評價中主觀性因素所引起的偏倚。中醫(yī)證候指標和現(xiàn)代生物學(xué)功能指標的結(jié)合，既能評價保健產(chǎn)品所聲稱的功能，又能評價中藥復(fù)方的功效，也體現(xiàn)了中藥復(fù)方保健產(chǎn)品“辨證保健”的特點。因此，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)原則，在“辨證保健”的基礎(chǔ)上進行人體試驗評價，重視中醫(yī)證候指標和現(xiàn)代生物學(xué)指標相結(jié)合，可以形成具有中醫(yī)藥特點的人體試驗規(guī)范和評價體系。

4 中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價體系要點

4.1 試驗設(shè)計

試驗設(shè)計是中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價體系的重要環(huán)節(jié)，由于涉及人體，影響研究結(jié)果的因素很多，需要進行嚴謹?shù)脑O(shè)計，并嚴格按照設(shè)計的研究計劃實施試食試驗，盡可能避免各種因素的干擾。中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試食試驗應(yīng)遵循隨機、對照及重復(fù)3個基本原則，采用盲法進一步控制數(shù)據(jù)的偏倚。一般采用隨機平行組對照設(shè)計，如采用其他試驗設(shè)計類型，需提供無法實施隨機對照試驗的原因。試驗設(shè)計需要考慮年齡、性別、地理區(qū)域等因素，為減少偏倚，必要時可采用分層隨機化的方法。

4.2 倫理審查

倫理審查是保證受試者權(quán)益的重要措施。中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試食試驗應(yīng)當獲得倫理委員會批準方可實施。試驗開始前，申請人需向倫理委員會提交試驗方案、招募受試者相關(guān)材料、人體試驗記錄表、主要研究者履歷等資料。試驗實施中，接受倫理委員會的定期跟蹤審查，審查的頻度應(yīng)根據(jù)受試者的風(fēng)險程度而定。試驗開始后，研究方案或知情同意書的修改應(yīng)得到倫理委員會的批準。試驗過程中，任何嚴重不良反應(yīng)事件的發(fā)生需及時報告?zhèn)惱砦瘑T會。試驗結(jié)束后提交研究完成報告。

4.3 受試人群

根據(jù)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的不同功能定位確定適用人群，制定科學(xué)合理的入選標準和排除標準，以保證試驗順利開展。診斷標準應(yīng)使用國內(nèi)或國際現(xiàn)行公認的標準。為突出中醫(yī)辨證特色、體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的理論特點，必須進行中醫(yī)證候的診斷。中醫(yī)證候診斷標準應(yīng)參照中醫(yī)藥行業(yè)統(tǒng)一標準制定，內(nèi)容應(yīng)包括主癥和次癥，主癥和次癥宜分別列出，并注意中醫(yī)舌、脈特征和證候的特征性指標。為使觀察性指標客觀化，應(yīng)制定合理的癥狀分級量化標準。

納入標準是在診斷標準的基礎(chǔ)上進一步對擬入選試驗的受試者情況作進一步的限定，從而保證試食試驗的質(zhì)量，包括相關(guān)的診斷標準、年齡、性別、受試者相關(guān)病史和治療情況要求等。應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，納入標準中應(yīng)包含簽署知情同意書。排除標準需要列出影響試食產(chǎn)品功能和安全性評價，以及造成失訪的情況，如合并疾病、妊娠、與納入標準相反的其他治療等。

4.4 對照的設(shè)置

根據(jù)試驗設(shè)計類別選擇合適的對照組。在選擇已上市產(chǎn)品作為對照時，應(yīng)考慮試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品在功能主治、中醫(yī)辨證分型方面的可比性。為了顯示中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的功能，多采用安慰劑對照。同時為了證實中藥復(fù)方保健產(chǎn)品對中醫(yī)證候的改善作用，可設(shè)置中藥復(fù)方保健產(chǎn)品+中醫(yī)證型組、中藥復(fù)方保健產(chǎn)品+非中醫(yī)證型組、安慰劑+中醫(yī)證型組。

4.5 樣本量的規(guī)定

根據(jù)研究需要確定足夠的樣本量。如果不能獲得滿足統(tǒng)計學(xué)要求的樣本量，需提供理由。在此條件下，為保證有足夠的樣本對試驗用產(chǎn)品功能和安全性進行評價，根據(jù)《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范》[8]規(guī)定，試驗組樣本量不得少于50例。

4.6 試食療程及觀察時點的設(shè)置

試食療程的設(shè)置需要考慮多方面因素，一般根據(jù)試驗產(chǎn)品的功能聲稱并參照相關(guān)的技術(shù)規(guī)范確定食用時間，并考慮產(chǎn)品前期研究資料、文獻資料及臨床經(jīng)驗、保健產(chǎn)品作用特點等。必要時可考慮在人體試食試驗中進行療程研究。訪視時點的設(shè)置需要考慮研究目的及所選擇功能指標的評估周期等，訪視間隔時間不能短于所選指標規(guī)定的觀測時間。

4.7 功能評價

功能評價是中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗的核心部分，應(yīng)涵蓋現(xiàn)代生物學(xué)指標和中醫(yī)證候指標，并規(guī)定相關(guān)指標檢測的方法、檢測儀器設(shè)備和質(zhì)量控制要求等。功能指標的選擇要能反映試驗產(chǎn)品的作用特點。根據(jù)試驗產(chǎn)品功能定位，參照但不限于相關(guān)技術(shù)規(guī)范確定試驗產(chǎn)品的功能檢測指標、實驗室指標，鼓勵探討反映產(chǎn)品特點和優(yōu)勢的其他指標。

根據(jù)“辨證保健”思想及試驗產(chǎn)品的中醫(yī)證候定位和特點，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]、中醫(yī)臨床診療術(shù)語等規(guī)范確定試驗產(chǎn)品的中醫(yī)證候指標，并設(shè)計中醫(yī)證候積分量表，用以評價保健功能對中醫(yī)證候的改善作用。中醫(yī)證候積分量表要分級量化、癥狀條目描述準確，客觀地評價中藥復(fù)方保健產(chǎn)品對中醫(yī)證候的改善效果。例如，本課題組在某增強免疫力產(chǎn)品的人體試食試驗中，依據(jù)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的配方組成，提出產(chǎn)品具有改善脾腎兩虛證的功能，并設(shè)計主癥為神疲乏力、腰膝酸軟；次癥為氣短懶言、便溏，脫發(fā)、健忘、性欲減退。主癥2 項，或主癥1 項+次癥中各1項，結(jié)合舌、脈即可確定為脾腎兩虛證。中醫(yī)證候積分量表根據(jù)癥狀的嚴重程度分為無、輕度、中度和重度不同量化分級，并且對癥狀的語言描述進行規(guī)范。例如，對氣短的描述，輕度為活動后氣短，中度為稍動則氣短，重度為不動即氣短；對乏力的描述，輕度為勞則即乏，中度為動則即乏，重度為不動亦乏。

4.8 安全性評價

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品中的原材料雖然大多為藥食同源的中藥材，但由于服用者體質(zhì)各異，并非全部人群均適用。有些過敏性體質(zhì)的人群服用常見中草藥也會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如魚腥草常被加入到增強免疫力的保健產(chǎn)品中，但有些人服用魚腥草偶見嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)及過敏性休克、過敏性紫癜等過敏反應(yīng)[14]。此外，中藥中的有些活性成分可能引起毒性，如決明子、蘆薈中的蒽醌類成分長期服用可能產(chǎn)生不良反應(yīng)[15]。因此，中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗安全性評價中，要根據(jù)試驗產(chǎn)品的配方特點、既往人用經(jīng)驗、納入人群特點、藥理毒理研究結(jié)果等確定有可能反映產(chǎn)品安全性的指標。除肝腎功能、血尿常規(guī)等安全性指標外，還要十分關(guān)注過敏反應(yīng)及消化系統(tǒng)等其他系統(tǒng)表現(xiàn)。

4.9 質(zhì)量控制與保證

建立質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系可以保證中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試食試驗順利進行。在制定受試者納入和排除標準時，應(yīng)明確規(guī)定中醫(yī)證型的納入和排除標準。由于功效的評價多由研究者憑借既往臨床經(jīng)驗判定，主觀性強，因此應(yīng)選擇具有中醫(yī)教育背景的人員為研究者，并對研究者進行中醫(yī)四診資料采集培訓(xùn)，提供良好的檢查環(huán)境，嚴格遵循試驗方案及相關(guān)標準操作規(guī)程，保證中醫(yī)證候積分等數(shù)據(jù)采集的一致性，避免納入人群中醫(yī)證候判定的偏倚，充分體現(xiàn)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品“辨證保健”的思想。

5 討論

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品是中國的特色，在養(yǎng)生保健中發(fā)揮著重要的作用。本文針對中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的特點和人體試驗評價的現(xiàn)狀，提出中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗評價的原則和要點，即以中醫(yī)理論為出發(fā)點、以“辨證保健”為指導(dǎo)思想，建立科學(xué)可行的評價體系，將其作為保健食品評價技術(shù)規(guī)范的補充，為中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗的開展提供科學(xué)、規(guī)范、系統(tǒng)的技術(shù)支持和有益的參考。然而，當前保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范中缺乏中醫(yī)理論“辨證保健”的技術(shù)指導(dǎo)，在保健食品功能中也沒有中醫(yī)證型的表述，在當前背景下推廣“以中醫(yī)理論為出發(fā)點、以‘辨證保健’為指導(dǎo)思想”的評價體系任重道遠，需根據(jù)現(xiàn)狀進一步完善保健食品評價技術(shù)規(guī)范及功能聲稱表述標準。